Capítulo 16. Factores de riesgo modificables y no modificables

CAPÍTULO 16 Sección III Epidemiología y factores de riesgo

Sinopsis

El ojo seco es una enfermedad multifactorial, y su prevención y su manejo exigen conocer la larga lista de factores que aumentan su riesgo. Este capítulo sistematiza esos factores siguiendo el marco del TFOS DEWS III, que los clasifica según su nivel de evidencia —consistente o probable— y su modificabilidad. Se revisan los factores no modificables —la edad, el sexo, la etnia y la predisposición genética—, las numerosas enfermedades sistémicas asociadas —del síndrome de Sjögren a la diabetes, la rosácea, la atopia y los trastornos del estado de ánimo—, los fármacos sistémicos que favorecen la enfermedad, los factores oculares locales —la disfunción meibomiana, las lentes de contacto, la cirugía previa y los colirios conservados del glaucoma— y los factores ambientales y laborales. El capítulo remite al capítulo 17 para el sexo y las hormonas, al 18 para el estilo de vida y al 54 para la medicación sistémica, y concluye con una síntesis práctica de los factores modificables sobre los que intervenir. Conocer los factores de riesgo es la base de la anamnesis dirigida y de la prevención primaria.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Aplicar el marco del TFOS DEWS III de clasificación de los factores de riesgo por evidencia y modificabilidad.
• Enumerar los factores de riesgo no modificables y su papel en la estratificación del riesgo.
• Reconocer las enfermedades sistémicas y los fármacos asociados al ojo seco.
• Identificar los factores oculares locales que favorecen la enfermedad.
• Distinguir los factores modificables sobre los que es posible intervenir en la prevención.

Introducción

Un rasgo definitorio del ojo seco es su carácter multifactorial: rara vez obedece a una única causa, y en la mayoría de los pacientes concurren varios factores que, sumados, superan el umbral de la enfermedad.¹ Identificar esos factores tiene una doble utilidad. Por un lado, orienta la anamnesis y el diagnóstico, al dirigir la sospecha hacia las causas más probables en cada paciente. Por otro, fundamenta la prevención y el tratamiento, al señalar sobre qué factores es posible intervenir.

El TFOS DEWS III ha sistematizado los factores de riesgo con un doble criterio. El primero es el nivel de evidencia: un factor es «consistente» cuando lo respaldan múltiples estudios bien diseñados con plausibilidad biológica, y «probable» cuando lo apoya al menos un estudio adecuado; los factores con resultados mixtos se consideran no concluyentes.² El segundo criterio es la modificabilidad: la distinción entre los factores sobre los que se puede actuar y los que solo permiten estratificar el riesgo.² Este doble marco, heredado y ampliado del informe de epidemiología del DEWS II, es el que estructura el presente capítulo.³

El capítulo recorre sucesivamente los factores no modificables, las enfermedades sistémicas asociadas, los fármacos, los factores oculares locales y los ambientales, y concluye con una síntesis de los factores modificables. Por coherencia con la estructura de la obra, el sexo y las hormonas se desarrollan en el capítulo 17, el estilo de vida y el entorno en el capítulo 18, y los efectos oculares de la medicación sistémica en el capítulo 54; aquí se remite a ellos sin desarrollarlos.

16.1 El marco de clasificación

El informe del DEWS III organiza los factores de riesgo en una tabla que combina el nivel de evidencia con la modificabilidad. Un factor con evidencia consistente cuenta con el respaldo de múltiples estudios adecuadamente diseñados, revisados por pares y dotados de plausibilidad biológica; un factor con evidencia probable se apoya en al menos un estudio de calidad; y los factores con resultados mixtos o inconsistentes se consideran no concluyentes y se remiten al informe de metodología diagnóstica.² A este eje se superpone el de la modificabilidad, que distingue los factores «posiblemente modificables» de los «no modificables», entendiendo por estos últimos aquellos para los que no hay evidencia de que su cambio altere la enfermedad.²

Este marco tiene continuidad con el del DEWS II, que ya había introducido la distinción entre factores consistentes, probables y no concluyentes; el DEWS III la mantiene y añade nuevos factores ambientales, climáticos y de estilo de vida.³,² La utilidad de este esquema es doble: permite jerarquizar los factores según la solidez de la evidencia, evitando dar el mismo peso a asociaciones bien establecidas y a otras dudosas, y orienta la intervención al separar lo que se puede modificar de lo que solo sirve para estratificar el riesgo. Las asociaciones cuantitativas están respaldadas, además, por metaanálisis de los factores de riesgo.⁴

16.2 Los factores no modificables

Cuatro grandes factores no modificables estructuran el riesgo de ojo seco. El primero es la edad avanzada, un factor consistente en el que los signos muestran una relación más fuerte con la edad que los síntomas, y en el que la disfunción meibomiana también aumenta progresivamente.² El segundo es el sexo femenino, factor de riesgo consistente y fuerte, cuyas bases hormonales, inmunitarias y sensitivas se desarrollan en el capítulo 17.² El tercero es la etnia: la prevalencia del ojo seco y de la disfunción meibomiana es mayor en las poblaciones asiáticas que en las occidentales, y, dentro de los estudios occidentales, las razas no blancas están más afectadas, por una combinación de factores genéticos, anatómicos, ambientales y socioeconómicos.²

El cuarto factor no modificable es la predisposición genética. Un estudio de gemelas cuantificó la heredabilidad del ojo seco en el 29 % para los síntomas y el 41 % para el diagnóstico, atribuyendo el resto a factores ambientales.⁵ Existe, además, un componente genético compartido con los síndromes de dolor crónico, lo que ayuda a explicar la comorbilidad entre el ojo seco y estas entidades.⁶ Los estudios de asociación de genoma completo han identificado varios loci de riesgo —incluido el gen de la mucina MUC16— y han permitido construir puntuaciones de riesgo poligénico; sin embargo, estos hallazgos, basados a menudo en un ojo seco autorreferido y sin replicación independiente, no se han trasladado todavía a una prueba genética de utilidad clínica.⁷,²

16.3 Las enfermedades sistémicas asociadas

Numerosas enfermedades sistémicas aumentan el riesgo de ojo seco. Las autoinmunes encabezan la lista: el síndrome de Sjögren, en el que hasta el 90 % de los pacientes desarrollan un ojo seco acuodeficiente por infiltración de la glándula lagrimal; la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica, con un riesgo notablemente aumentado; y otras como la sarcoidosis, la enfermedad inflamatoria intestinal y la psoriasis.² Estas entidades se desarrollan en los capítulos 57 y 58.

Entre las enfermedades no autoinmunes destaca la diabetes mellitus, con una asociación consistente pero de magnitud leve —una odds ratio en torno a 1,2— mediada por la hiposensibilidad corneal, la alteración de la secreción refleja, la hiperglucemia y los productos de glicación avanzada.²,⁸ La disfunción tiroidea y la orbitopatía de Graves, la rosácea —que puede cursar solo con afectación ocular en forma de blefaroconjuntivitis y disfunción meibomiana— y la atopia —el eczema, el asma y las alergias— completan el cuadro de las asociaciones consistentes.² Merecen mención aparte los trastornos del estado de ánimo: la depresión y la ansiedad se asocian al ojo seco con odds ratios de 1,8 y 2,3 respectivamente en un metaanálisis, en una relación probablemente bidireccional y más ligada a los síntomas que a los signos.⁹ Finalmente, el dolor crónico —el síndrome de intestino irritable, la fibromialgia, la migraña— comparte con el ojo seco una predisposición genética y un sustrato de dolor neuropático en el sistema trigeminal.²,⁶

16.4 Los fármacos sistémicos

La medicación sistémica es un factor de riesgo de gran relevancia práctica, hasta el punto de que, en un amplio estudio poblacional, 52 de los 99 fármacos más utilizados se asociaron a un mayor riesgo de ojo seco.² El grupo más importante es el de los anticolinérgicos, que incluyen muchos antihistamínicos, antidepresivos, antiparkinsonianos, antiespasmódicos y antiarrítmicos, y que reducen la secreción acuosa y mucínica al bloquear los receptores muscarínicos de la glándula lagrimal y las células caliciformes.²,¹⁰ Los antidepresivos y ansiolíticos contribuyen tanto por su componente anticolinérgico como por la enfermedad de base.²

Otros grupos farmacológicos con asociación consistente son la isotretinoína y los derivados de la vitamina A, que producen inestabilidad de la película, reducción del Schirmer y atrofia de las glándulas de Meibomio; la terapia antiandrogénica, cuya base se aborda en el capítulo 17; los quimioterápicos —alquilantes, antimetabolitos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de aromatasa—; y el dupilumab, que produce conjuntivitis y queratitis.²,¹⁰ La revisión de la lista completa de medicación del paciente es, por ello, una parte imprescindible de la anamnesis, y los efectos oculares de la medicación sistémica se desarrollan en detalle en el capítulo 54.

16.5 Los factores oculares locales

Diversos factores oculares locales favorecen el ojo seco. El más importante es probablemente la disfunción de las glándulas de Meibomio, con una prevalencia global estimada en torno al 36 % y presente en la mitad o los dos tercios de los casos de ojo seco; sus signos aparecen, además, a una edad más temprana que la inestabilidad y la hiperosmolaridad.² La blefaritis anterior, la inflamación crónica del margen palpebral, es otro factor consistente.²

El uso de lentes de contacto se asocia de forma consistente al ojo seco por el adelgazamiento y la división de la película, la fricción y la afectación de las glándulas de Meibomio, aunque conviene recordar que la molestia con lentes de contacto no siempre refleja un ojo seco subyacente (capítulo 61).²,¹¹ La cirugía ocular previa —refractiva, de catarata, intravítrea o de glaucoma— aumenta el riesgo, probablemente por la sección de los nervios corneales, el traumatismo de la superficie y la toxicidad de los colirios perioperatorios; este ojo seco iatrogénico se trata en el capítulo 55.²,¹² Mención especial merece el glaucoma y sus fármacos: los pacientes tratados con colirios antihipertensivos están en mayor riesgo, tanto por los principios activos como por los conservantes, en particular el cloruro de benzalconio, que reduce la densidad de células caliciformes y daña la superficie.²,¹³ La parálisis facial, con su queratopatía por exposición, y la enfermedad de injerto contra huésped, que afecta a más de la mitad de los receptores de un trasplante de progenitores hematopoyéticos, completan los factores oculares y sistémicos locales (capítulo 59).²

16.6 Los factores ambientales y laborales

Los factores ambientales y laborales, desarrollados en el capítulo 18, constituyen un grupo creciente de factores de riesgo modificables. La baja humedad es un factor consistente que acelera la evaporación lagrimal, y el aire acondicionado, el viento, las temperaturas extremas y la contaminación atmosférica —el dióxido de nitrógeno y el monóxido de carbono— son factores probables que aumentan la evaporación y la irritación de la superficie.²,¹⁴

El factor laboral y de estilo de vida más relevante es el uso de pantallas, un factor consistente y modificable que puede asociarse a efectos adversos de la superficie con tan solo una o dos horas diarias, por la reducción de la frecuencia de parpadeo y el aumento del parpadeo incompleto.²,¹⁵ Los cosméticos perioculares y las deficiencias nutricionales —de vitamina A, C y ácidos grasos omega-3— completan el grupo de los factores modificables de estilo de vida, todos ellos desarrollados en el capítulo 18.²,¹⁶ La identificación de estos factores, que el paciente a menudo no relaciona con sus síntomas, es una oportunidad de prevención primaria de primer orden.

16.7 Síntesis práctica: los factores modificables

La utilidad clínica de conocer los factores de riesgo reside, en última instancia, en la posibilidad de intervenir sobre los modificables. Entre los de mayor rendimiento figuran el tratamiento de la disfunción meibomiana y la blefaritis, la optimización del uso de lentes de contacto, la preferencia por los colirios sin conservante en el paciente con glaucoma, la higiene del uso de pantallas —con pausas y reeducación del parpadeo—, el control ambiental de la humedad y las corrientes de aire, la revisión de la medicación con potencial de ojo seco y la corrección de las deficiencias nutricionales.²,¹³

Los factores no modificables —la edad, el sexo, la etnia, la genética— no son diana de intervención, pero cumplen una función distinta y valiosa: permiten estratificar el riesgo y orientar la vigilancia y la prevención en los subgrupos de mayor susceptibilidad, como la mujer posmenopáusica, el paciente asiático, el paciente con enfermedad autoinmune o el portador de lentes de contacto.² El abordaje integral incluye, además, el cribado de la salud mental, dada la fuerte asociación con la depresión y la ansiedad, la optimización del control glucémico en el diabético y la coordinación con reumatología en las enfermedades autoinmunes.⁹,⁸ Una herramienta práctica es la administración de un cuestionario previo a la consulta que cubra sistemáticamente todos estos factores, de modo que ninguno pase inadvertido.²

Aplicación clínica

El conocimiento de los factores de riesgo transforma la anamnesis del paciente con ojo seco en una exploración sistemática. Conviene indagar de forma dirigida sobre la edad y el sexo, los antecedentes de enfermedad autoinmune o de dolor crónico, la diabetes, la lista completa de la medicación —con especial atención a los anticolinérgicos y a la isotretinoína—, el uso de lentes de contacto, la cirugía ocular previa, el tratamiento del glaucoma con colirios conservados, el tiempo de exposición a pantallas y las condiciones ambientales del hogar y del trabajo. Esta anamnesis dirigida permite identificar los factores activos en cada paciente y, con ellos, los drivers de su enfermedad.

La distinción entre factores modificables y no modificables tiene una traducción terapéutica directa: sobre los primeros se actúa —cambiando un fármaco, tratando la disfunción meibomiana, mejorando la ergonomía visual—, mientras que los segundos guían la vigilancia. El error más frecuente es limitarse a tratar el síntoma con lubricantes sin identificar y corregir los factores de riesgo modificables, muchos de los cuales —los colirios conservados, la medicación anticolinérgica, el uso de pantallas— son reversibles y a menudo determinantes.

Controversias y lagunas de evidencia

La clasificación de los factores de riesgo por su nivel de evidencia sigue evolucionando, y algunos factores considerados probables podrían consolidarse o descartarse con nuevos estudios. La magnitud de muchas asociaciones es difícil de precisar por la heterogeneidad de las definiciones y de las poblaciones. La utilidad clínica de las pruebas genéticas, pese a los avances en la identificación de loci de riesgo, es todavía nula. La dirección de la asociación entre el ojo seco y los trastornos del estado de ánimo —qué es causa y qué es consecuencia— permanece sin resolver. Y la contribución relativa de cada factor en un paciente concreto, con múltiples factores concurrentes, es imposible de cuantificar con precisión, lo que limita la traslación de la epidemiología del riesgo a la decisión individual.

Puntos clave

• El TFOS DEWS III clasifica los factores de riesgo por su nivel de evidencia (consistente o probable) y su modificabilidad.
• Los factores no modificables —edad, sexo femenino, etnia asiática o no blanca y predisposición genética— estratifican el riesgo pero no son diana de intervención.
• El síndrome de Sjögren (hasta el 90 % desarrollan ojo seco) y otras enfermedades autoinmunes son factores de riesgo consistentes.
• La diabetes (odds ratio ≈ 1,2), la rosácea, la atopia, la depresión y la ansiedad (odds ratios 1,8-2,3) y el dolor crónico se asocian al ojo seco.
• Los fármacos anticolinérgicos, la isotretinoína, los antiandrógenos y los quimioterápicos favorecen la enfermedad; revisar la medicación es imprescindible.
• La disfunción meibomiana es el factor ocular local más importante, presente en el 50-70 % de los casos de ojo seco.
• El glaucoma y sus colirios conservados con cloruro de benzalconio, las lentes de contacto y la cirugía ocular previa son factores oculares consistentes.
• Los factores modificables —disfunción meibomiana, colirios conservados, pantallas, medicación, deficiencias nutricionales— son la base de la prevención.

Conclusiones

El carácter multifactorial del ojo seco se traduce en una extensa lista de factores de riesgo cuya identificación es la base de la anamnesis dirigida, de la prevención y del tratamiento. El marco del TFOS DEWS III, que clasifica estos factores por su evidencia y su modificabilidad, ofrece una guía práctica para distinguir lo que se puede modificar de lo que solo permite estratificar el riesgo. De la edad y el sexo a la medicación y el uso de pantallas, pasando por las enfermedades sistémicas y los factores oculares locales, el reconocimiento de los factores de riesgo activos en cada paciente permite identificar los drivers de su enfermedad y orientar un tratamiento a medida. La prevención primaria, actuando sobre los factores modificables, es una dimensión a menudo olvidada del manejo del ojo seco, y una de las más eficaces. Los capítulos 17 y 18 desarrollan, respectivamente, el papel del sexo y las hormonas y el del estilo de vida, dos de los grandes ejes de este mapa de riesgo.

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