Capítulo 39. Lágrimas artificiales y sustitutos lagrimales: composición y elección

CAPÍTULO 39 Sección VI Manejo y terapéutica: enfoque escalonado DEWS III

Sinopsis

Los sustitutos lagrimales son la piedra angular del primer paso del manejo del ojo seco, y su elección racional se basa en emparejar la composición con el driver del paciente. Este capítulo desarrolla su farmacología y su elección —el algoritmo global y el resto de escalones se tratan en los capítulos vecinos—. Presenta el objetivo y las limitaciones paliativas de estos productos, y su frecuencia de uso; los agentes viscosizantes, con el ácido hialurónico como demulcente estrella; los osmoprotectores y la trehalosa, con su acción de bioprotección; el componente lipídico para la enfermedad evaporativa, con el nuevo perfluorohexiloctano; los conservantes y la toxicidad del cloruro de benzalconio; los aditivos, los geles y las pomadas nocturnas; y la elección racional según el fenotipo y la gravedad. La idea rectora es que las lágrimas artificiales reponen y estabilizan pero no corrigen la causa, que su eficacia reside en la formulación global más que en un principio activo, y que la elección debe emparejar cada driver con la composición de mecanismo demostrado, siendo la evidencia comparativa entre productos limitada.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el objetivo, el carácter paliativo y la frecuencia de uso de los sustitutos lagrimales.
• Describir los agentes viscosizantes y las propiedades del ácido hialurónico.
• Fundamentar el uso de los osmoprotectores y de la trehalosa.
• Justificar las lágrimas lipídicas en la enfermedad evaporativa y conocer el perfluorohexiloctano.
• Reconocer la toxicidad de los conservantes y cuándo exigir formulaciones sin conservante.
• Elegir la composición según el driver, el fenotipo y la gravedad.

Introducción

Los sustitutos lagrimales potencian y estabilizan la película lagrimal y siguen siendo la piedra angular del manejo del ojo seco, actuando sobre la disfunción lagrimal con independencia de la etiología, razón por la que son el tratamiento transversal del primer paso.¹,² Su objetivo es restaurar la homeostasis de la película, en gran parte estabilizándola para minimizar la perpetuación del círculo vicioso.¹ Este capítulo desarrolla su composición y su elección, y remite el algoritmo global y las terapias dirigidas a los capítulos correspondientes.

39.1 Objetivo, limitaciones y frecuencia de uso

Los sustitutos lagrimales son la piedra angular del manejo, pero su limitación es esencial: están diseñados para mimetizar los componentes de la película, pero carecen de los componentes biológicamente activos de la lágrima natural —los factores tróficos, las mucinas nativas, las proteínas antimicrobianas—, de modo que reponen y estabilizan pero no corrigen la causa.¹,² Son, por tanto, sintomáticos y, en la enfermedad moderada o grave, coadyuvantes de las terapias dirigidas al driver.¹ Su eficacia no reside en un único principio activo, sino en la formulación global, en cómo interactúan los demulcentes, los polímeros, los conservantes o su ausencia y el sistema de dispensación.¹

En cuanto a la frecuencia y las expectativas temporales, la pauta de partida habitual es de cuatro veces al día, y los síntomas pueden mejorar dentro del primer mes de uso cumplidor, mientras que los signos tardan más, del orden de dos a cuatro meses.¹,³ Aproximadamente uno de cada cuatro pacientes no se beneficia de una lágrima concreta, de modo que si tras un mes de uso cumplidor no hay mejoría debe cambiarse de producto o de estrategia.¹,³ Conviene, además, ser prudente con la comparación entre productos: una revisión sistemática de ensayos concluyó que, aunque alivian los síntomas, no hay evidencia suficiente para afirmar qué formulación es superior.⁴ En la práctica, la fuerza de dispensación del envase y la destreza del paciente condicionan la adherencia.¹

39.2 Los agentes viscosizantes

Los demulcentes aumentan la viscosidad, incrementan el tiempo de residencia, lubrican y retienen agua, y se orientan preferentemente al ojo seco acuodeficiente.¹ Entre los derivados de celulosa, la carboximetilcelulosa es el demulcente aniónico de referencia, base comparadora de muchos ensayos, que se potencia con glicerina y cuya combinación con hialurónico supera a la sola.¹,⁵ La hidroxipropilmetilcelulosa es un viscosizante clásico bien tolerado.¹ Entre los polímeros sintéticos, el alcohol polivinílico es un tensioactivo suave, la povidona mimetiza la mucina, y el polietilenglicol con propilenglicol mejora la densidad de células caliciformes y la tinción, mientras que el carbómero forma geles de alta viscosidad.¹,⁴

El demulcente estrella es el ácido hialurónico, un glicosaminoglicano aniónico con un comportamiento no newtoniano pseudoplástico: alta viscosidad en reposo, que aporta estabilidad y retención entre parpadeos, y baja viscosidad al parpadear, que aporta confort sin visión borrosa.¹ Su comportamiento depende del peso molecular: el de alto peso molecular proporciona un mayor tiempo de rotura y una menor tinción que el de bajo peso molecular, y protege frente a la apoptosis y la inflamación.¹,⁶ La evidencia clínica agregada es favorable, con revisiones y metaanálisis que muestran su superioridad en la tinción y los síntomas, aunque sin diferencias claras en el Schirmer ni el tiempo de rotura.¹,⁷,⁸ El hialurónico modificado y entrecruzado aumenta la resistencia a la degradación.¹

Entre las gomas naturales, el hidroxipropilguar gelifica in situ y se une a las zonas hidrófobas dañadas del glicocáliz; con borato, entrecruza el polímero en geles viscoelásticos por un mecanismo dependiente del pH que retiene los demulcentes y mejora la estabilidad y la tinción, y su combinación con hialurónico acelera la reepitelización.¹,⁹ La goma xantana tiene un comportamiento similar al de las lágrimas, y la de tamarindo es mucomimética.¹ Las formulaciones multipolímero superan a las de polímero único en el alivio y la estabilidad.¹,⁵

39.3 Los osmoprotectores y la trehalosa

Como la hiperosmolaridad es el mecanismo central del círculo vicioso, una lágrima artificial puede combatirla por dos vías: ser hipotónica, para diluir la lágrima hiperosmolar, y aportar osmoprotectores.¹,¹⁰ Las soluciones hipotónicas contrarrestan la hipertonicidad, una diana terapéutica racional.¹,¹⁰ Los osmoprotectores son solutos orgánicos de bajo peso molecular que las células acumulan para equilibrar el estrés osmótico sin perturbar la función proteica —la L-carnitina, el eritritol, la trehalosa, la betaína—.¹ La base preclínica es que la L-carnitina, la betaína y el eritritol protegen las células epiteliales corneales del estrés hiperosmolar.¹¹ Y la clínica lo respalda: una carboximetilcelulosa osmoprotectora no fue inferior al hialuronato, y un colirio multi-ingrediente con osmoprotectores mejoró los signos y los síntomas.¹²,¹³ A ello se añaden los excipientes reguladores de la tonicidad y del pH.¹

La trehalosa merece mención propia: es un disacárido natural que estabiliza las proteínas y las membranas y previene la desnaturalización, y que suprime la apoptosis del epitelio en el modelo.¹,¹⁴ Su mecanismo diferencial es la potenciación del flujo autofágico, que contribuye a la osmoprotección activando la vía TFEB, demostrado en células epiteliales bajo estrés hiperosmótico y con colirios comerciales.¹,¹⁵,¹⁶ La evidencia clínica muestra que mejora el confort y los marcadores de homeostasis, y la combinación de trehalosa con hialurónico recupera las células caliciformes y reduce los marcadores inflamatorios.¹,¹⁷ La ectoína es un osmoprotector emergente con evidencia aún limitada.¹

39.4 El componente lipídico

En el ojo seco evaporativo por deficiencia lipídica, reponer la capa lipídica reduce la tensión superficial, mejora la distribución de la lágrima y frena la evaporación, y las lágrimas lipídicas se formulan como emulsiones y nanoemulsiones.¹ Su composición incluye fosfolípidos, triglicéridos, aceite mineral y aceite de ricino, cuya carga define las emulsiones aniónicas y catiónicas.¹ Frente a las lágrimas no lipídicas, mejoran más el grosor de la capa lipídica y el alivio sintomático, sobre todo en los portadores de lentes de contacto y los usuarios de cosméticos, y protegen mejor de forma profiláctica frente a las condiciones ambientales adversas.¹,¹⁸,¹⁹ Las emulsiones catiónicas de aceite mineral prolongan la residencia, y las nanoemulsiones de fosfolípidos con hidroxipropilguar mejoran el tiempo de rotura, el grosor lipídico y el confort hasta ocho horas.¹,²⁰

Una categoría nueva, en la frontera con el fármaco, es el perfluorohexiloctano, una formulación monocomponente, sin agua y sin conservante, cuya molécula anfifílica forma una monocapa en la interfase lágrima-aire que inhibe la evaporación.¹ Los ensayos pivotales mostraron que, administrado cuatro veces al día, mejora significativamente los signos y los síntomas del ojo seco asociado a disfunción de Meibomio ya al día quince, con seguridad y eficacia confirmadas a largo plazo y una visión borrosa transitoria como evento adverso más común.¹,²¹,²² Existen además variantes con omega 3 tópico y sprays liposomales.¹

39.5 Los conservantes

Los conservantes protegen los envases multidosis de la contaminación, pero el más usado, el cloruro de benzalconio, es tóxico y proinflamatorio para la superficie y agrava la enfermedad con el uso crónico.¹,²³ Es un detergente que rompe la capa lipídica, desestabiliza la película y es citotóxico para el epitelio, con un efecto acumulativo y dependiente de la dosis, especialmente relevante en los pacientes que acumulan colirios sobre un ojo seco preexistente.²³,²⁴ Las estrategias para reducir la exposición son, en orden de menor toxicidad, las formulaciones sin conservante en unidosis, los multidosis sin conservante con válvula antirretorno, los sistemas de desaparición que se degradan en contacto con la lágrima —como el oxicloro estabilizado y el perborato sódico— y los conservantes suaves persistentes como el poliquaternio.¹ Debe exigirse una formulación sin conservante en el uso frecuente o crónico, en la enfermedad moderada o grave con superficie inflamada, en la polimedicación tópica, en la alergia al conservante, en los portadores de lentes de contacto, en la precirugía y en el síndrome de Sjögren.¹,²³,²⁴

39.6 Aditivos, geles y pomadas nocturnas

Diversos aditivos completan la formulación. Los electrolitos y los buffers —el bicarbonato, el fosfato, el borato— mantienen el pH fisiológico y mimetizan la composición iónica de la lágrima; el borato cumple, además, el doble papel de buffer y de agente entrecruzante del hidroxipropilguar.¹ El hialurónico entrecruzado aumenta la resistencia a la degradación y prolonga el efecto.¹,⁹ Los secretagogos y los factores tróficos no son lágrimas pasivas, sino que inducen secreción endógena o aportan componentes biológicos, en la frontera con el fármaco.¹ Los antioxidantes y las vitaminas se han incorporado a algunas formulaciones con una evidencia todavía emergente.¹ En cuanto a las presentaciones de mayor viscosidad, los geles ofrecen una residencia prolongada a costa de una visión borrosa transitoria, de uso preferente nocturno, y las pomadas de parafina y petrolato forman una barrera oclusiva que retiene la humedad durante el sueño, con indicación principal en el cierre palpebral incompleto y el lagoftalmos nocturno, complementadas con las cámaras de humedad.¹

39.7 La elección racional según el fenotipo y la gravedad

El principio rector del DEWS III es que la elección no se basa en encasillar al paciente ni en la dicotomía rígida, sino en identificar los drivers etiológicos y emparejar cada uno con la intervención de mecanismo demostrado, combinando varias cuando coexisten.¹,²⁵,²⁶ El driver acuodeficiente se trata con demulcentes viscosizantes y hialurónico, considerando la osmoprotección.¹ El evaporativo o de disfunción de Meibomio, con lágrimas lipídicas, emulsiones y perfluorohexiloctano, combinados con la higiene palpebral.¹,²¹,²² La hiperosmolaridad documentada, con soluciones hipotónicas y osmoprotectores.¹,¹⁰,¹¹ La inestabilidad, con estabilizadores como el hidroxipropilguar y el hialurónico de alto peso molecular.¹ El componente inflamatorio o la superficie dañada y polimedicada obligan a las formulaciones sin conservante.¹,²³,²⁴ Los síntomas nocturnos, al gel o la pomada.¹ Y el portador de lentes de contacto, a lágrimas compatibles y sin conservante.¹,¹⁹

En cuanto a la gravedad y el escalado, el primer paso combina la educación y el estilo de vida con las lágrimas elegidas por driver, reservando los geles, las pomadas y las formulaciones sin conservante para el uso frecuente o la superficie comprometida, y reevaluando al mes los síntomas y a los dos a cuatro meses los signos, cambiando de producto si no responde.¹,³ Como la evidencia comparativa entre lágrimas es limitada, prevalece el emparejamiento entre el driver y la composición y el ensayo terapéutico individualizado, con la salvedad más robusta de que el déficit lipídico se beneficia sobre todo de las lágrimas lipídicas.⁴

Aplicación clínica

En la práctica, la elección de una lágrima artificial debe partir de la subclasificación por drivers y no del ensayo aleatorio de productos. Ante un componente evaporativo, que es el más frecuente, deben preferirse las lágrimas lipídicas o el perfluorohexiloctano; ante un acuodeficiente, el hialurónico y los viscosizantes; y ante una hiperosmolaridad o una superficie estresada, los osmoprotectores y la trehalosa. La formulación sin conservante debe ser la norma cuando el uso es frecuente, la superficie está dañada o el paciente está polimedicado, situación habitual en el glaucoma. Conviene explicar al paciente que los síntomas mejoran en semanas y los signos en meses, mantener la pauta de cuatro veces al día y cambiar de producto si no hay respuesta al mes, recordando que una cuarta parte no se beneficia de una lágrima concreta. Para los síntomas al despertar o el lagoftalmos, el gel o la pomada nocturnos son la opción. Y debe adaptarse el envase a la destreza del paciente para no comprometer la adherencia.

Controversias e incertidumbres

La principal incertidumbre es la falta de evidencia comparativa: una revisión sistemática amplia concluyó que no puede afirmarse qué formulación es superior, de modo que la elección se apoya más en el emparejamiento mecanicista que en ensayos directos.⁴ La evidencia de muchos componentes procede de estudios pequeños o preclínicos, y la de los aditivos como los antioxidantes es todavía emergente.¹ El perfluorohexiloctano, con ensayos pivotales sólidos, difumina la frontera entre la lágrima artificial y el fármaco, y su clasificación regulatoria varía entre regiones.¹,²¹ Y la superioridad demostrada del hialurónico o de los osmoprotectores frente a los comparadores es consistente en la tinción y los síntomas, pero no en todos los signos, lo que relativiza la jerarquía entre demulcentes.⁷,¹²

Puntos clave

• Los sustitutos lagrimales son la piedra angular del primer paso, pero reponen y estabilizan sin corregir la causa.
• Su eficacia reside en la formulación global, no en un principio activo; la evidencia comparativa entre productos es limitada.
• El ácido hialurónico es el demulcente estrella, con un comportamiento pseudoplástico y mejor rendimiento con alto peso molecular.
• Los osmoprotectores y la trehalosa combaten la hiperosmolaridad; la trehalosa actúa además induciendo autofagia.
• Las lágrimas lipídicas y el perfluorohexiloctano son la opción en la enfermedad evaporativa por disfunción de Meibomio.
• El cloruro de benzalconio es tóxico y acumulativo; debe exigirse sin conservante en el uso frecuente, la superficie dañada y la polimedicación.
• La elección empareja el driver con la composición; los síntomas mejoran en semanas y los signos en meses.

Conclusiones

Las lágrimas artificiales siguen siendo la piedra angular del tratamiento del ojo seco, pero su papel es paliativo: reponen y estabilizan la película sin corregir la causa, y en la enfermedad moderada o grave acompañan a las terapias dirigidas al driver. Su eficacia depende de la formulación global —los demulcentes, los osmoprotectores, los lípidos, los conservantes y el sistema de dispensación— más que de un principio activo aislado, y la elección racional consiste en emparejar la composición con el driver identificado en la subclasificación: el hialurónico y los viscosizantes para el acuodeficiente, las lágrimas lipídicas y el perfluorohexiloctano para el evaporativo, los osmoprotectores y la trehalosa para la hiperosmolaridad, y las formulaciones sin conservante para la superficie inflamada o polimedicada. Sobre un terreno con escasa evidencia comparativa, prevalecen el emparejamiento mecanicista, el ensayo terapéutico individualizado y unas expectativas temporales realistas, con la incorporación de nuevos agentes como el perfluorohexiloctano ampliando el arsenal de este primer y fundamental escalón.

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