Capítulo 46. Lifitegrast y nuevos inmunomoduladores

CAPÍTULO 46 Sección VI Manejo y terapéutica: enfoque escalonado DEWS III

Sinopsis

El lifitegrast es el segundo inmunomodulador tópico aprobado para el ojo seco, y ataca la inflamación por un punto distinto de la ciclosporina: bloquea la adhesión y la migración del linfocito T en lugar de su activación transcripcional. Este capítulo, complementario del anterior, desarrolla el lifitegrast y el resto del arsenal inmunomodulador. Aborda su mecanismo de antagonismo del eje LFA-1/ICAM-1; la evidencia de sus ensayos pivotales, con su rasgo diferencial de inicio rápido; su seguridad y tolerancia, con la disgeusia como efecto distintivo; su pauta y su lugar frente a la ciclosporina; el tacrólimus tópico y los demás inhibidores de la calcineurina; los inmunomoduladores y biológicos emergentes dirigidos a citocinas y células; y la medicina personalizada, con los biomarcadores para estratificar la inflamación. La ciclosporina se trató en el capítulo 45, los corticoides en el 44, y los biomarcadores en el 32 y 36. La idea rectora es que el lifitegrast y la ciclosporina son mecanismos complementarios de mantenimiento y ahorradores de corticoide, que la elección se individualiza por el fenotipo —el inicio rápido del lifitegrast frente a la evidencia a largo plazo de la ciclosporina—, y que el futuro apunta a pasar de la inmunosupresión amplia a la modulación dirigida por driver, guiada por biomarcadores.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el mecanismo del lifitegrast como antagonista del eje LFA-1/ICAM-1.
• Valorar la evidencia de sus ensayos pivotales y su inicio de acción rápido.
• Reconocer la disgeusia y las demás molestias características del lifitegrast.
• Elegir entre lifitegrast y ciclosporina según el perfil del paciente.
• Situar el tacrólimus tópico en la enfermedad inmunomediada refractaria.
• Comprender el horizonte de inmunomoduladores emergentes y la estratificación por biomarcadores.

Introducción

El lifitegrast es una molécula pequeña que, junto con la ciclosporina, constituye uno de los dos únicos inmunomoduladores tópicos aprobados para el ojo seco, y su interés reside en actuar sobre un paso distinto de la cascada inflamatoria.¹,² Frente a la ciclosporina, que inhibe la activación del linfocito T río arriba, el lifitegrast bloquea su adhesión, migración y contacto, mecanismos complementarios que este capítulo desarrolla junto con el resto del arsenal inmunomodulador, actual y emergente.

46.1 Lifitegrast: mecanismo de acción y racional

El lifitegrast es una molécula pequeña antagonista de la integrina LFA-1, el antígeno asociado a la función linfocitaria, que bloquea su unión con el ligando ICAM-1, la molécula de adhesión intercelular sobreexpresada en el epitelio conjuntival y el endotelio vascular inflamado.³,⁴ Esa interacción es clave en tres pasos del ciclo inflamatorio: la adhesión y extravasación de los linfocitos T desde el vaso, su migración hacia el epitelio, y la formación de la sinapsis inmunológica entre la célula presentadora de antígeno y el linfocito, que desemboca en la activación y la liberación de citocinas proinflamatorias.⁴ Al interrumpir el reclutamiento y la activación de la célula T, el lifitegrast rompe el círculo vicioso autoperpetuado de la enfermedad, actuando sobre el tráfico y el contacto celular y no solo sobre la osmolaridad.¹,² La base preclínica caracterizó su precursor como inhibidor competitivo que se une al dominio de la integrina e impide su acoplamiento, reduciendo la infiltración de células T en la superficie.⁵ Su distinción frente a la ciclosporina es conceptual: mientras esta inhibe la calcineurina y bloquea la transcripción de interleucina 2, el lifitegrast bloquea el paso físico de adhesión, migración y sinapsis, de modo que son mecanismos complementarios y no redundantes.¹,⁴

46.2 Evidencia clínica: los ensayos pivotales

El programa de desarrollo comprendió un ensayo de fase 2 y cuatro de fase 3 con más de dos mil quinientos pacientes.¹ El ensayo de fase 2 de prueba de concepto, con el antagonista de integrina precursor, mostró una señal de eficacia dosis-dependiente en signos y síntomas y seleccionó la concentración del 5 % para la fase 3.⁶ El estudio OPUS-1 alcanzó el criterio coprimario de signo, la mejoría de la tinción corneal inferior, pero no el coprimario de síntoma de forma global; el OPUS-2, en una población enriquecida con mayor carga sintomática, alcanzó el coprimario de síntoma pero no el de signo; y el OPUS-3, diseñado para confirmar el beneficio sintomático, alcanzó el primario con una separación de las curvas ya a las dos semanas, mantenida a las seis y las doce.⁷,⁸,⁹ Un análisis agrupado de los ensayos de fase 3 confirmó un beneficio consistente en síntomas y signos, y un metaanálisis independiente ratificó su eficacia y seguridad.¹⁰,¹¹ El rasgo diferencial más citado es el inicio de acción rápido, con beneficio sintomático detectable ya a las dos semanas, frente a la ciclosporina, cuyo efecto suele requerir semanas o meses, un argumento clínico central a favor del lifitegrast.⁹,¹²

46.3 Seguridad y tolerancia

El perfil de seguridad es favorable, con eventos adversos mayoritariamente leves a moderados, transitorios y locales, sin toxicidad sistémica relevante por la baja exposición de una molécula pequeña tópica.¹¹,¹³ Su efecto adverso más distintivo y frecuente es la disgeusia, una alteración transitoria del sabor, metálico o amargo, tras la instilación, un hallazgo casi específico del fármaco que en la mayoría no motiva el abandono; le siguen la irritación en el sitio de instilación, la visión borrosa transitoria y la hiperemia conjuntival.¹¹,¹³,¹⁴ El análisis agrupado de seguridad de cinco ensayos mostró una incidencia de eventos oculares mayor que con el placebo pero de intensidad leve, con tasas bajas de discontinuación.¹³ La seguridad a largo plazo se estableció en el estudio SONATA, de doce meses, que confirmó un buen perfil sostenido a un año sin hallazgos nuevos ni acumulativos, siendo la disgeusia y la irritación los más frecuentes.¹⁵ Frente a la ciclosporina, cuya tolerancia se ve limitada sobre todo por el ardor a la instilación, el lifitegrast se distingue por la disgeusia, y ninguno de los dos requiere monitorización sistémica de laboratorio.¹,¹²

46.4 Pauta posológica y lugar en la terapia

El lifitegrast oftálmico al 5 % se instila una gota en cada ojo dos veces al día, y fue aprobado por la agencia estadounidense en 2016 como primer y único antagonista del eje LFA-1/ICAM-1, situándose entre la ciclosporina y los agentes posteriores del arsenal aprobado, con una disponibilidad europea más limitada.¹,³,¹¹,¹⁶ La elección entre el lifitegrast y la ciclosporina se guía por criterios prácticos: el lifitegrast se prefiere cuando se necesita un alivio sintomático rápido, cuando predominan los síntomas de disconfort o cuando hay intolerancia al ardor de la ciclosporina; y la ciclosporina cuando pesa su mayor evidencia a largo plazo, en la enfermedad inflamatoria crónica o acuodeficiente y en el Sjögren.⁹,¹²,¹⁷ Ambos son ahorradores de corticoide para la inflamación crónica, no para los brotes agudos, y el consenso los encuadra como inmunomoduladores de mantenimiento en la enfermedad moderada persistente con componente inflamatorio.¹,¹⁸ La secuencia frecuente es una inducción con corticoide suave durante dos a cuatro semanas con inicio simultáneo del inmunomodulador, para luego retirar el corticoide y mantener el inmunomodulador, y en casos refractarios se explora la combinación de lifitegrast y ciclosporina por sus mecanismos complementarios, con evidencia aún limitada.¹,⁴,¹⁷

46.5 Tacrólimus tópico y otros inhibidores de la calcineurina

El tacrólimus tópico es un inhibidor de la calcineurina análogo a la ciclosporina pero más potente, que se une a una inmunofilina distinta para bloquear igualmente el NFAT y la interleucina 2, sin aprobación para el ojo seco, por lo que se usa fuera de indicación o como fórmula magistral.¹,¹⁹ Los estudios de Moscovici con el colirio al 0,03 % mostraron una mejoría de los síntomas y los signos en el ojo seco y, específicamente, en el asociado al síndrome de Sjögren, con utilidad en la enfermedad inmunomediada refractaria.¹⁹,²⁰ Se presenta en colirio y en pomada para uso palpebral, y su tolerancia está limitada por el ardor a la instilación, en general reversible; su nicho es el ojo seco grave inmunomediado refractario a la ciclosporina y al lifitegrast, y la conjuntivitis alérgica o vernal con afectación de superficie.¹⁹,²⁰ Se investigan otros inhibidores de la calcineurina como la voclosporina, mientras que los vehículos nuevos de la ciclosporina se trataron en el capítulo anterior.¹ Los corticoides suaves como el loteprednol y la fluorometolona, desarrollados en el capítulo 44, cumplen aquí el papel de cubrir el vacío temporal hasta que actúa el inmunomodulador, algo especialmente relevante con la ciclosporina y menos crítico con el lifitegrast por su inicio rápido.¹

46.6 Inmunomoduladores y biológicos emergentes

El ojo seco se conceptualiza cada vez más como una enfermedad inmunoinflamatoria abordable por dianas específicas, con un arsenal en desarrollo creciente.¹,²¹ El lifitegrast es la prueba de concepto de los antagonistas de moléculas de adhesión, y se investigan otros antagonistas de integrinas para bloquear el tráfico de células T.¹,²¹ La terapia dirigida a citocinas explora el bloqueo de mediadores efectores del eje Th17 y Th1 —los antagonistas de la interleucina 17 y de la interleucina 1, y el factor de necrosis tumoral tópico—, cuyas citocinas median el daño epitelial y la pérdida de células caliciformes.¹,²¹ La terapia celular con células madre mesenquimales, inyectadas en la glándula lagrimal en el ojo seco acuodeficiente, ejerce una inmunomodulación paracrina a través de factores tróficos que reprograman el microambiente inflamatorio, con datos preliminares de seguridad y una vía paralela en las vesículas extracelulares.²¹,²² El horizonte incluye además factores tróficos y regeneradores de superficie, moduladores neuroinmunes y antioxidantes dirigidos, en una convergencia que apunta a pasar de la inmunosupresión amplia a la modulación dirigida por driver y fenotipo.¹,²¹

46.7 Medicina personalizada: a quién, biomarcadores, combinación y secuencia

El principio del consenso es tratar por driver y fenotipo, no de forma indiscriminada.¹,²³ En cuanto a qué inmunomodulador para quién, los síntomas predominantes con necesidad de alivio rápido orientan al lifitegrast; la enfermedad acuodeficiente o inflamatoria crónica, el Sjögren y la larga evolución, a la ciclosporina; la refractariedad a ambos o la enfermedad inmunomediada grave, al tacrólimus tópico; y el brote agudo, al corticoide suave de inducción antes de mantener el inmunomodulador.⁹,¹²,¹⁷,¹⁹ Para estratificar la inflamación se dispone de biomarcadores: la metaloproteinasa 9, cuya prueba de punto de atención mostró una sensibilidad y especificidad razonables para detectar la inflamación de superficie y cuya positividad apoya iniciar o mantener el inmunomodulador, y el HLA-DR del epitelio conjuntival, marcador de activación y de gravedad usado como criterio de respuesta en los ensayos.²⁴ El análisis de grandes volúmenes de datos y la inteligencia artificial se exploran para estratificar por síntoma, signo y subtipo hacia una medicina personalizada.²⁵ La secuencia clásica combina la inducción con corticoide suave y el solapamiento con el inmunomodulador de mantenimiento, la combinación de inmunomoduladores se reserva a los refractarios, y la reevaluación periódica con biomarcador y carga clínica permite escalar o desescalar.¹,¹⁷,²³,²⁴

Aplicación clínica

En la práctica, el lifitegrast y la ciclosporina son herramientas complementarias más que competidoras. Ante un paciente con ojo seco inflamatorio moderado que reclama alivio rápido de los síntomas de disconfort, o que no ha tolerado el ardor de la ciclosporina, el lifitegrast es una opción atractiva por su inicio a las dos semanas, advirtiendo de que puede notar un sabor metálico transitorio tras instilarlo. Cuando pesa la evidencia a largo plazo, la enfermedad acuodeficiente crónica o el Sjögren, la ciclosporina sigue siendo la referencia. En ambos casos, una inducción con corticoide suave durante las primeras semanas mejora el control inicial. Documentar la inflamación con la metaloproteinasa 9 ayuda a seleccionar candidatos y a monitorizar la respuesta más allá del síntoma. En la enfermedad inmunomediada grave refractaria a los dos inmunomoduladores aprobados, el tacrólimus tópico, aunque fuera de indicación, es una alternativa razonable coordinada con el especialista. Y en los casos más difíciles, la combinación de mecanismos complementarios o la derivación a las terapias emergentes abren nuevas vías.

Controversias e incertidumbres

Persisten cuestiones abiertas. La disociación entre signos y síntomas quedó patente en el propio programa pivotal, donde distintos ensayos alcanzaron el criterio de síntoma o el de signo según la población, lo que complica la interpretación de la eficacia.⁷,⁸ No existen ensayos comparativos directos de calidad entre el lifitegrast y la ciclosporina, de modo que la elección se basa en criterios indirectos y en la experiencia.¹⁷ La combinación de ambos inmunomoduladores tiene un racional mecanicista sólido pero una evidencia formal aún limitada.⁴,¹⁷ El tacrólimus tópico carece de aprobación y de estandarización de formulación para el ojo seco.¹⁹ Y las terapias emergentes dirigidas a citocinas y células, aunque prometedoras, están en fases tempranas y requieren confirmación.²¹,²²

Puntos clave

• El lifitegrast es un antagonista del eje LFA-1/ICAM-1 que bloquea la adhesión, migración y sinapsis del linfocito T, complementario de la ciclosporina.
• Su programa pivotal demostró eficacia en síntomas y signos, con un inicio de acción rápido, a las dos semanas.
• La disgeusia es su efecto adverso distintivo; su seguridad a un año es buena, sin toxicidad sistémica.
• Se instila dos veces al día; se prefiere cuando se busca alivio rápido o hay intolerancia al ardor de la ciclosporina.
• El tacrólimus tópico, más potente inhibidor de calcineurina, se reserva a la enfermedad inmunomediada refractaria fuera de indicación.
• El horizonte incluye terapias dirigidas a citocinas y células madre mesenquimales, hacia la modulación por driver.
• La metaloproteinasa 9 y el HLA-DR ayudan a estratificar la inflamación y personalizar el tratamiento.

Conclusiones

El lifitegrast amplió el arsenal inmunomodulador del ojo seco al atacar la inflamación por un punto distinto de la ciclosporina: el bloqueo de la adhesión y la migración del linfocito T mediado por el eje LFA-1/ICAM-1. Su programa pivotal demostró un beneficio consistente en los síntomas de disconfort con un inicio de acción rápido, a las dos semanas, que constituye su ventaja diferencial frente a la latencia larga de la ciclosporina, a cambio de un efecto adverso distintivo, la disgeusia. Lejos de competir, ambos inmunomoduladores son mecanismos complementarios y ahorradores de corticoide, cuya elección se individualiza según el fenotipo, las expectativas de rapidez y la tolerancia del paciente. El tacrólimus tópico añade una opción más potente para la enfermedad inmunomediada refractaria, y el horizonte terapéutico —las dianas de citocinas, las células madre mesenquimales y las vesículas extracelulares— apunta a una modulación cada vez más dirigida. El hilo conductor es la medicina personalizada: seleccionar el inmunomodulador por el driver y el fenotipo, estratificar la inflamación con biomarcadores como la metaloproteinasa 9, y monitorizar la respuesta para escalar o desescalar, dejando atrás el tratamiento indiscriminado en favor de una terapia guiada por la biología de cada paciente.

Bibliografía

1. Jones L, Downie LE, Ambrósio R Jr, Bitton E, Craig JP, Dana R, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386. PMID: 40467022 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.039

2. Periman LM, Perez VL, Saban DR, Lin MC, Neri P. The immunological basis of dry eye disease and current topical treatment options. J Ocul Pharmacol Ther. 2020;36(3):137-146. PMID: 32175799 · DOI: 10.1089/jop.2019.0060

3. Paton DM. Lifitegrast: first LFA-1/ICAM-1 antagonist for treatment of dry eye disease. Drugs Today (Barc). 2016;52(9):485-493. PMID: 27883115 · DOI: 10.1358/dot.2016.52.9.2542066

4. Pflugfelder SC, Stern M, Zhang S, Shojaei A. LFA-1/ICAM-1 interaction as a therapeutic target in dry eye disease. J Ocul Pharmacol Ther. 2017;33(1):5-12. PMID: 27906544 · DOI: 10.1089/jop.2016.0105

5. Murphy CJ, Bentley E, Miller PE, McIntyre K, Schoenwald R, Cadolino I, et al. The pharmacologic assessment of a novel lymphocyte function-associated antigen-1 antagonist (SAR 1118) for the treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(6):3174-3180. PMID: 21330663 · DOI: 10.1167/iovs.09-5078

6. Semba CP, Torkildsen GL, Lonsdale JD, McLaurin EB, Geffin JA, Mundorf TK, et al. A phase 2 randomized, double-masked, placebo-controlled study of a novel integrin antagonist (SAR 1118) for the treatment of dry eye. Am J Ophthalmol. 2012;153(6):1050-1060.e1. PMID: 22330307 · DOI: 10.1016/j.ajo.2011.11.003

7. Sheppard JD, Torkildsen GL, Lonsdale JD, D’Ambrosio FA Jr, McLaurin EB, Eiferman RA, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% for treatment of dry eye disease: results of the OPUS-1 phase 3 study. Ophthalmology. 2014;121(2):475-483. PMID: 24289915 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.09.015

8. Tauber J, Karpecki P, Latkany R, Luchs J, Martel J, Sall K, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5.0% versus placebo for treatment of dry eye disease: results of the randomized phase III OPUS-2 study. Ophthalmology. 2015;122(12):2423-2431. PMID: 26365210 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.08.001

9. Holland EJ, Luchs J, Karpecki PM, Nichols KK, Jackson MA, Sall K, et al. Lifitegrast for the treatment of dry eye disease: results of a phase III, randomized, double-masked, placebo-controlled trial (OPUS-3). Ophthalmology. 2017;124(1):53-60. PMID: 28079022 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.09.025

10. Holland EJ, Jackson MA, Donnenfeld E, Piccolo R, Cohen A, Barabino S, et al. Efficacy of lifitegrast ophthalmic solution, 5.0%, in patients with moderate to severe dry eye disease: a post hoc analysis of 2 randomized clinical trials. JAMA Ophthalmol. 2021;139(11):1200-1208. PMID: 34617974 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2021.3943

11. Li JX, Tsai YY, Chen HC, Lin WC, Chuang CH, Chang CY, et al. Lifitegrast ophthalmic solution 5% is a safe and efficient eyedrop for dry eye disease: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2022;11(17):5014. PMID: 36078948 · DOI: 10.3390/jcm11175014

12. Chidi-Egboka NC, Jalbert I, Chen J, Briggs N, Golebiowski B. Evidence on the use of topical ciclosporin for ocular surface disease: a systematic review. Clin Exp Ophthalmol. 2025;53(5):470-492. PMID: 40056051 · DOI: 10.1111/ceo.14514

13. Nichols KK, Donnenfeld ED, Karpecki PM, Hovanesian JA, Raychaudhuri A, Shojaei A, et al. Safety and tolerability of lifitegrast ophthalmic solution 5.0%: pooled analysis of five randomized controlled trials in dry eye disease. Eur J Ophthalmol. 2019;29(4):394-401. PMID: 30112930 · DOI: 10.1177/1120672118791936

14. Abidi A, Shukla P, Ahmad A. Lifitegrast: a novel drug for treatment of dry eye disease. J Pharmacol Pharmacother. 2016;7(4):194-198. PMID: 28163544 · DOI: 10.4103/0976-500X.195920

15. Donnenfeld ED, Karpecki PM, Majmudar PA, Nichols KK, Raychaudhuri A, Roy M, et al. Safety of lifitegrast ophthalmic solution 5.0% in patients with dry eye disease: a 1-year, multicenter, randomized, placebo-controlled study (SONATA). Cornea. 2016;35(6):741-748. PMID: 27055211 · DOI: 10.1097/ICO.0000000000000803

16. Cui D, Mathews PM, Li G, Guo Y, Akpek EK. United States regulatory approval of topical treatments for dry eye. Am J Ophthalmol. 2024;258:14-21. PMID: 37793479 · DOI: 10.1016/j.ajo.2023.09.024

17. Shen Lee B, Kabat AG, Bacharach J, Karpecki P, Luchs J. Selective pharmacologic therapies for dry eye disease treatment: efficacy, tolerability, and safety data review from preclinical studies and pivotal trials. Ophthalmol Ther. 2022;11(4):1333-1369. PMID: 35608780 · DOI: 10.1007/s40123-022-00516-9

18. Jones L, Downie LE, Korb D, Benitez-Del-Castillo JM, Dana R, Deng SX, et al. TFOS DEWS II Management and Therapy Report. Ocul Surf. 2017;15(3):575-628. PMID: 28736343 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.006

19. Moscovici BK, Holzchuh R, Chiacchio BB, Santo RM, Shimazaki J, Hida RY. Clinical treatment of dry eye using 0.03% tacrolimus eye drops. Cornea. 2012;31(8):945-949. PMID: 22511024 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e31823f8c9b

20. Moscovici BK, Holzchuh R, Sakassegawa-Naves FE, Hoshino-Ruiz DR, Albers MB, Santo RM, et al. Treatment of Sjögren’s syndrome dry eye using 0.03% tacrolimus eye drop: prospective double-blind randomized study. Cont Lens Anterior Eye. 2015;38(5):373-378. PMID: 25956572 · DOI: 10.1016/j.clae.2015.04.004

21. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

22. Møller-Hansen M. Mesenchymal stem cell therapy in aqueous deficient dry eye disease. Acta Ophthalmol. 2023;101 Suppl 277:3-27. PMID: 37840443 · DOI: 10.1111/aos.15739

23. Wolffsohn JS, Benítez-Del-Castillo J, Loya-Garcia D, Inomata T, Iyer G, Liang L, et al. TFOS DEWS III: Diagnostic Methodology. Am J Ophthalmol. 2025;279:387-450. PMID: 40451408 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.033

24. Sambursky R, Davitt WF 3rd, Latkany R, Tauber S, Starr C, Friedberg M, et al. Sensitivity and specificity of a point-of-care matrix metalloproteinase 9 immunoassay for diagnosing inflammation related to dry eye. JAMA Ophthalmol. 2013;131(1):24-28. PMID: 23307206 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.561

25. Inomata T, Nakamura M, Iwagami M, Midorikawa-Inomata A, Okumura Y, Fujimoto K, et al. Using medical big data to develop personalized medicine for dry eye disease. Cornea. 2020;39 Suppl 1:S39-S46. PMID: 33055549 · DOI: 10.1097/ICO.0000000000002500