Capítulo 40. Conservantes y toxicidad de la superficie ocular

CAPÍTULO 40 Sección VI Manejo y terapéutica: enfoque escalonado DEWS III

Sinopsis

El tratamiento crónico del ojo seco encierra una paradoja: se combate una enfermedad de la superficie ocular con colirios cuyo vehículo y conservante dañan esa misma superficie. Este capítulo desarrolla en profundidad la enfermedad de superficie ocular iatrogénica de origen farmacológico-tópico, con el foco en el conservante. Aborda el problema y la paradoja terapéutica; la estructura y los mecanismos de toxicidad del cloruro de benzalconio, el conservante más usado y más lesivo; la evidencia clínica de su daño, en gran parte procedente del glaucoma; las alternativas de conservante de menor toxicidad; las formulaciones sin conservante; las demás fuentes de toxicidad tópica, del principio activo al excipiente; y las recomendaciones prácticas de des-prescripción y de cuándo exigir el sin conservante. La composición de las lágrimas artificiales se trató en el capítulo 39, la fisiopatología del daño epitelial y del círculo vicioso en los capítulos 19 a 26, y el dolor neuropático en el capítulo 25. La idea rectora es que la toxicidad por conservante es acumulativa, dosis-dependiente, prevenible y, sobre todo, reversible al retirarlo, de modo que minimizar la carga de conservante es hoy un objetivo terapéutico en sí mismo.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Reconocer la enfermedad de superficie ocular iatrogénica y la paradoja del tratamiento tópico crónico.
• Explicar los mecanismos celulares de toxicidad del cloruro de benzalconio.
• Valorar la evidencia clínica del daño por conservante, en especial en el glaucoma.
• Comparar la toxicidad relativa de los sistemas conservantes disponibles.
• Indicar las formulaciones sin conservante y sus formatos.
• Aplicar una estrategia de des-prescripción y de elección de formulación en el paciente polimedicado.

Introducción

La superficie ocular y la película lagrimal son las estructuras más comúnmente afectadas por la iatrogenia oftálmica, porque constituyen la primera diana de casi todo tratamiento tópico, y el ojo seco es el trastorno de superficie más prevalente que de ella deriva.¹,² Este capítulo aísla el componente farmacológico y tóxico de origen tópico, con el conservante como protagonista, remitiendo las demás causas iatrogénicas —la cirugía, las lentes de contacto, los fármacos sistémicos— a la Sección VII.

40.1 El problema: enfermedad de superficie ocular iatrogénica y la paradoja terapéutica

La iatrogenia ocular es la condición adversa derivada del propio diagnóstico o tratamiento, y en el ojo recae de forma preferente sobre la superficie y la película lagrimal.²,³ La paradoja central de este capítulo es que se trata el ojo seco, una enfermedad de la superficie, con colirios crónicos cuyo conservante daña esa misma superficie: instilar lágrimas artificiales o antiglaucomatosos conservados con cloruro de benzalconio puede perpetuar o agravar la inestabilidad, la hiperosmolaridad y la inflamación que se pretende corregir, de modo que añadir gotas conservadas a un ojo ya seco por otras gotas puede ser ineficaz y contraproducente.¹,²,⁴ La enfermedad iatrogénica se clasifica en inducida por fármacos —tópicos y sistémicos—, por lentes de contacto, por cirugía y por procedimientos no quirúrgicos.²,³

El problema merece un capítulo propio porque es una causa prevenible y potencialmente reversible de fracaso terapéutico y de mala adherencia, a la vez infradiagnosticada, ya que los ensayos de fármacos suelen excluir a los pacientes con enfermedad de superficie e infraestiman así los síntomas atribuibles al tratamiento.¹,² Plantea además un problema de atribución, pues distinguir el daño de la enfermedad preexistente del inducido por el fármaco es difícil cuando el tratamiento es imprescindible, como en el glaucoma.² La consecuencia estratégica es que minimizar la carga de conservante —des-prescribir, simplificar, cambiar a sin conservante— es hoy un objetivo terapéutico en sí mismo.¹,²,⁴,⁵

40.2 El cloruro de benzalconio: estructura y mecanismos de toxicidad

El cloruro de benzalconio, o BAK, es un compuesto de amonio cuaternario que actúa como detergente tensioactivo catiónico y es el conservante más usado en colirios.⁴,⁶,⁷ Su actividad antimicrobiana deriva de su capacidad de solubilizar las membranas lipídicas, la misma propiedad que lo hace tóxico para el epitelio y la película lagrimal del hospedador.⁴,⁷ Su toxicidad es acumulativa y dosis-dependiente, función de la concentración por el número de gotas diarias por la cronicidad: concentraciones tan bajas como el 0,0001 % ya dañan las células epiteliales corneales, y el daño es mayor a las concentraciones habituales de los colirios comerciales, de modo que reducir el número de gotas conservadas minimiza el daño.²,⁴,⁶

Sus mecanismos de toxicidad son múltiples y convergentes.²,⁴,⁸ Por su acción detergente, desorganiza la capa lipídica, aumenta la tensión superficial, acorta el tiempo de rotura y daña las glándulas de Meibomio, agravando el componente evaporativo.¹,² Ejerce una citotoxicidad epitelial directa con aumento de la permeabilidad de la barrera corneal.²,⁴ En el plano subcelular, induce disfunción mitocondrial y estrés oxidativo con generación de especies reactivas de oxígeno, un mecanismo central que Datta demostró de forma potente y dosis-dependiente, con especial vulnerabilidad de las células con mutación mitocondrial.²,⁸ Ese estrés conduce a la apoptosis del epitelio de superficie y de las células trabeculares, con alteración de genes proapoptóticos, y causa daño del ADN.²,⁴,⁸ Activa además vías inflamatorias con sobreexpresión de HLA-DR y de citocinas proinflamatorias, generando una inflamación subclínica crónica.²,⁴,⁹ Destruye las células caliciformes con la consiguiente reducción de mucinas y metaplasia escamosa, disminuye la densidad de fibras nerviosas corneales en un mecanismo neurotóxico, eleva la osmolaridad lagrimal y, en el glaucoma, daña la malla trabecular.²,⁶ La suma de rotura lipídica, daño epitelial, pérdida de mucinas, hiperosmolaridad, inflamación y neurotoxicidad cierra un círculo vicioso iatrogénico superpuesto al propio de la enfermedad.²

40.3 La evidencia clínica del daño por el BAK

La evidencia traslacional documenta el daño a nivel celular. La citología de impresión y la citometría de flujo del HLA-DR son las herramientas clave para objetivar la inflamación subclínica del paciente polimedicado: Baudouin demostró en 1999 la sobreexpresión de HLA-DR en la conjuntiva de pacientes con antiglaucomatosos tópicos, Pisella validó la citometría de flujo del epitelio conjuntival, y en 2004 disecó los efectos proinflamatorios y proapoptóticos del latanoprost y del timolol conservado, mayores que con la forma no conservada.⁹,¹⁰,¹¹

El glaucoma constituye el modelo humano de toxicidad crónica por BAK, por la carga de colirios que impone. Baudouin revisó el efecto perjudicial de los conservantes en el ojo glaucomatoso y su implicación para el paso al sin conservante.⁶ El estudio multicéntrico europeo de Jaenen, sobre casi diez mil pacientes, halló que más del 40 % de los tratados por glaucoma referían síntomas de ojo seco y más del 20 % presentaban blefaritis, hiperemia o queratitis, todos más frecuentes con los colirios conservados que sin conservante.¹² Pisella, en más de cuatro mil pacientes, confirmó que las molestias, la sensación de cuerpo extraño y la sequedad eran significativamente más prevalentes con conservante.¹³ La carga sintomática aumenta con el número de medicaciones, deteriora la calidad de vida y se asocia a enfermedad de superficie objetivable frente a controles.¹⁴,¹⁵,¹⁶ Las series recogidas por el consenso muestran menor tiempo de rotura y mayor tinción con múltiples colirios, y una prevalencia de ojo seco que crece con la edad, la duración del glaucoma y el uso de tres o más medicaciones.²

El argumento más potente es la reversibilidad. Las revisiones de betabloqueantes con y sin conservante muestran una reducción equivalente de la presión intraocular pero un mejor tiempo de rotura y Schirmer con los sin conservante; el paso de conservado a sin conservante reduce la inflamación de superficie, mejora el índice de síntomas y disminuye la queratitis punteada; y las prostaglandinas sin conservante producen menos hiperemia y tinción con mejor adherencia a largo plazo.¹,²,⁵ La evidencia converge en que el daño es atribuible en gran parte al conservante y es reversible al retirarlo.¹,²

40.4 Las alternativas de conservante de menor toxicidad

Cuando el envase multidosis exige conservante, el objetivo es minimizar la citotoxicidad sin perder eficacia antimicrobiana, con tres estrategias principales.¹,²,¹⁷,⁷ Los sistemas oxidativos de desaparición se degradan al contacto con la lágrima o la luz a especies inocuas, de modo que la superficie apenas se expone: el complejo oxicloro estabilizado se descompone en ion cloruro, agua y oxígeno con la luz, y el perborato sódico se convierte en agua y oxígeno al contactar con la película, ambos con menor toxicidad que el BAK.¹,¹⁷ El poliquaternio-1 es un amonio cuaternario polimérico usado a una concentración muy baja cuya molécula grande penetra mal en la célula epitelial, sin alterar la cinética ni la morfología de las células corneales en cultivo, con un perfil toxicológico muy inferior al del BAK que Labbé confirmó experimentalmente.¹,¹⁸ Los sistemas iónicos tamponados, como el del travoprost, mostraron menos cambios corneales y conjuntivales que el latanoprost conservado con BAK, con un perfil próximo al del sin conservante.²,¹⁹ El EDTA se emplea como quelante coadyuvante de baja toxicidad que potencia otros conservantes, dentro de una transición general hacia sistemas menos lesivos.¹,²,²⁰ El gradiente resultante sitúa al BAK como el más tóxico, seguido de los sistemas iónicos y oxidativos, luego el poliquaternio, y con el sin conservante como referencia de mínima toxicidad, si bien el impacto de los conservantes nuevos sobre el ojo seco ya establecido requiere más investigación.¹,²

40.5 Las formulaciones sin conservante

El sin conservante es el estándar de mínima toxicidad, obligado en el uso frecuente y sobre la superficie comprometida.¹,²,⁵ Se presenta en dos formatos: la monodosis en viales unidosis, sin conservante por diseño y referencia de seguridad, aunque con mayor coste por dosis, residuo y exigencia de destreza; y el multidosis sin conservante, con válvula antirretorno o sistema de bomba sin aire que impide la entrada de microorganismos sin añadir conservante, con mejor coste y sostenibilidad pero mayor fuerza de dispensación, a valorar en el anciano.¹ Sus ventajas son una salud de superficie y una tolerabilidad superiores, con menos inflamación y mejor tiempo de rotura al cambiar desde el conservado, una mejor adherencia y eficacia a largo plazo, y su carácter imprescindible en la politerapia, donde la carga de BAK es aditiva.¹,²,⁶ Sus barreras son el mayor coste y la disponibilidad variable por región y aseguradora, el manejo en la monodosis y la menor vida útil de algunas formulaciones tras la apertura.¹,² Conviene recordar que es la formulación global —la presencia o ausencia de conservante, la tonicidad, el pH y el sistema de dispensación— la que determina la biocompatibilidad, de modo que el sin conservante es una decisión de formulación, no un mero añadido.¹,²¹

40.6 Otras fuentes de toxicidad tópica

El propio principio activo y los excipientes pueden ser tóxicos con independencia del conservante.²,³,²² Entre los antiglaucomatosos, la brimonidina es la peor tolerada, asociada a conjuntivitis folicular y alérgica.² Los aminoglucósidos causan una toxicidad epitelial clásica con queratopatía punteada y retraso de la cicatrización, y la neomicina es causa frecuente de dermatitis alérgica de contacto.²,³,²² Los antivirales tópicos producen toxicidad epitelial y conjuntivitis folicular con el uso prolongado.² Los antiinflamatorios no esteroideos tópicos pueden causar queratotoxicidad y, en su forma más grave, fusión estromal corneal con riesgo de perforación, sobre todo en la superficie comprometida o combinados con corticoides, como describió la serie canónica de Flach.²,²³ La queratopatía por abuso de anestésico, por la autoinstilación crónica, produce defecto epitelial persistente, infiltrado anular y riesgo de perforación, un problema con frecuencia pasado por alto que definió Yagci, de modo que el anestésico nunca debe prescribirse para uso domiciliario.²,²⁴ Cualquiera de estos agentes puede generar una conjuntivitis medicamentosa cuyo diagnóstico exige retirar el agente sospechoso, y también los excipientes inadecuados —la tonicidad, el pH, los tampones— alteran la película y la tolerancia local.²,²² La dificultad clínica es aislar la contribución del fármaco, del conservante y del excipiente, pues las formulaciones suelen evaluarse con conservante.²

40.7 Recomendaciones prácticas: cuándo exigir sin conservante y des-prescripción

La regla operativa es exigir el sin conservante en el uso frecuente o crónico, dado el carácter acumulativo y dosis-dependiente de la toxicidad; en el ojo seco moderado o grave con superficie inflamada o dañada; en el glaucoma y la politerapia tópica, donde la carga de BAK se suma entre colirios; antes y después de la cirugía; en los portadores de lentes de contacto, pues el BAK se adsorbe a la lente y se libera de forma sostenida; en el síndrome de Sjögren y otras superficies muy vulnerables; y ante cualquier alergia o intolerancia conocida al conservante.¹,²,⁴,⁶,⁵

La des-prescripción sigue una secuencia ordenada.²,³,⁵ Primero, identificar el agente causal revisando todos los colirios, incluidos los aparentemente inofensivos, y correlacionar su carga de BAK con los signos de superficie. Segundo, retirar o sustituir el responsable siempre que sea clínicamente posible. Tercero, reducir la carga disminuyendo el número de gotas conservadas al día, con combinaciones fijas, espaciando las dosis y eliminando lubricantes conservados redundantes. Cuarto, cambiar a formulaciones sin conservante o, si no es posible, a conservantes de menor toxicidad. Quinto, en el glaucoma con la superficie muy comprometida, valorar la trabeculoplastia láser o la cirugía para reducir o eliminar la medicación tópica, en línea con el desplazamiento global de la primera línea del glaucoma hacia el láser. Y sexto, tratar la superficie en paralelo con lágrimas sin conservante y antiinflamatorio dirigido si procede, reevaluando los síntomas al mes y los signos a los dos a cuatro meses.²,¹ Conviene anticipar las barreras del coste y la disponibilidad, de la destreza para la monodosis en el anciano, y la necesidad de educar al paciente en que menos gotas y sin conservante puede ser mejor que acumular lubricantes.²

Aplicación clínica

En la práctica, ante un paciente con ojo seco que empeora pese a instilar lágrimas con frecuencia, conviene sospechar la toxicidad por conservante y contar la carga total de BAK sumando todos los colirios y sus dosis diarias. Los signos que orientan son la tinción de la mitad inferior de la córnea y del margen palpebral, el tiempo de rotura acortado, la hiperemia y las molestias inmediatas a la instilación. El paso a lágrimas sin conservante, junto con la simplificación del régimen, suele mejorar los síntomas en pocas semanas, y esa reversibilidad confirma retrospectivamente el diagnóstico. En el paciente glaucomatoso polimedicado, la coordinación con quien maneja la presión intraocular para reducir el número de colirios conservados, adoptar combinaciones fijas o formulaciones sin conservante, o valorar el láser, es tan importante como el propio tratamiento de la superficie. Y ante la sospecha de toxicidad por el principio activo o por abuso de anestésico, la retirada del agente es a la vez diagnóstica y terapéutica.

Controversias e incertidumbres

Persisten cuestiones abiertas. Aunque los conservantes nuevos son claramente menos citotóxicos que el BAK en el laboratorio, su impacto real sobre el paciente con ojo seco ya establecido está menos estudiado, y no debe asumirse que sean inocuos.² El problema de atribución sigue vigente: separar el daño del principio activo, del conservante y del excipiente es difícil cuando las formulaciones se evalúan con su conservante incorporado.² Las barreras de coste y disponibilidad del sin conservante generan una inequidad real, que condiciona su uso según la región y la cobertura.² Y aunque la reversibilidad del daño al retirar el conservante es un argumento potente, la magnitud de la recuperación en la superficie muy dañada o en la enfermedad de larga evolución es incierta.

Puntos clave

• La superficie ocular es la principal diana de la iatrogenia tópica; tratar el ojo seco con colirios conservados encierra una paradoja.
• El cloruro de benzalconio es el conservante más usado y más tóxico; su daño es acumulativo y dosis-dependiente.
• Sus mecanismos incluyen la rotura lipídica, la disfunción mitocondrial, la apoptosis, la inflamación subclínica, la pérdida de caliciformes y la neurotoxicidad.
• La evidencia del glaucoma demuestra el daño y, sobre todo, su reversibilidad al pasar a sin conservante.
• El gradiente de toxicidad sitúa el BAK muy por encima de los sistemas iónicos, oxidativos y el poliquaternio, con el sin conservante como referencia.
• Debe exigirse el sin conservante en el uso frecuente, la superficie dañada, el glaucoma, la politerapia, las lentes de contacto y el Sjögren.
• La des-prescripción —identificar, retirar, reducir la carga y cambiar de formulación— es un objetivo terapéutico en sí mismo.

Conclusiones

La toxicidad por conservante es una causa prevenible, infradiagnosticada y reversible de fracaso terapéutico en el ojo seco. El cloruro de benzalconio, por su naturaleza detergente, daña la superficie que se pretende tratar a través de un abanico de mecanismos que van de la rotura de la película a la neurotoxicidad, con un efecto acumulativo que cierra un círculo vicioso iatrogénico. La evidencia clínica, sobre todo la del glaucoma, demuestra tanto el daño como su reversibilidad al retirar el conservante, lo que constituye el argumento más sólido a favor del sin conservante en el uso crónico. Disponemos de conservantes de menor toxicidad y, sobre todo, de formulaciones sin conservante en monodosis y multidosis, que deben exigirse siempre que la superficie esté comprometida o el uso sea frecuente. Más allá del conservante, el principio activo y el excipiente pueden ser tóxicos, y su reconocimiento exige retirar el agente sospechoso. Minimizar la carga de conservante —des-prescribir, simplificar y cambiar de formulación— ha dejado de ser una recomendación accesoria para convertirse en un objetivo terapéutico central del manejo de la superficie ocular.

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