Capítulo 25. Dolor ocular, sensibilización periférica y central

CAPÍTULO 25 Sección IV Fisiopatología

Sinopsis

El ojo seco es, ante todo, una enfermedad sintomática, y sus síntomas nacen en el sistema nervioso. Este capítulo desarrolla la fisiopatología del dolor y la sensibilización en el ojo seco —la neurofisiología normal de la superficie ocular se expuso en el capítulo 7—. Parte de la distinción entre la nocicepción normal y el dolor patológico y adopta la clasificación mecanística en dolor nociceptivo, neuropático y nociplástico. Recorre la sensibilización periférica —los cambios en los canales de sodio, el papel central de los termorreceptores de frío dependientes de TRPM8 y su descarga espontánea, y la modulación de TRPV1—; la sensibilización central del complejo trigeminal, con el fenómeno de wind-up y el procesamiento nociplástico; el dolor neuropático corneal o «dolor sin tinción», su diagnóstico de exclusión y la prueba del anestésico tópico; la disociación entre signos y síntomas y sus dos fenotipos neurosensoriales; y la interacción neuroinflamatoria que cierra el círculo vicioso, con los microneuromas como posible biomarcador. Concluye explicando por qué el dolor neuropático no responde a la lubricación y cómo esa comprensión reorienta el tratamiento, que se detalla en el capítulo 51.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir la nocicepción normal del dolor patológico y aplicar la clasificación en dolor nociceptivo, neuropático y nociplástico a la superficie ocular.
• Explicar los mecanismos de la sensibilización periférica y el papel de los canales de sodio, TRPM8 y TRPV1.
• Describir la sensibilización central del complejo trigeminal, el wind-up y el procesamiento nociplástico.
• Definir el dolor neuropático corneal, sus causas y su diagnóstico de exclusión, incluida la prueba del anestésico tópico.
• Interpretar la disociación entre signos y síntomas a partir de su base neurosensorial y sus dos fenotipos.
• Fundamentar por qué el dolor neuropático no responde a la lubricación y qué implica para el tratamiento.

Introducción

La córnea es el tejido con mayor densidad de terminaciones sensitivas del organismo, y esa riqueza, que en condiciones normales gobierna el lagrimeo y el parpadeo, se convierte en la fuente de los síntomas cuando el sistema se desregula. La organización normal de esa inervación —los nociceptores polimodales, los mecanonociceptores y los termorreceptores de frío, con su soma en el ganglio del trigémino— se expuso en el capítulo 7; este capítulo aborda su transición al estado patológico.¹,²

La distinción de partida es la que separa la nocicepción normal del dolor patológico. La nocicepción normal es una respuesta proporcionada y transitoria a un estímulo nocivo —mecánico, térmico o químico— que activa canales de transducción específicos, cesa al retirarse el estímulo y cumple una función protectora.¹ El dolor patológico, en cambio, supone un desacoplamiento entre el estímulo y la percepción por cambios plásticos del sistema somatosensorial, y se caracteriza por la alodinia —dolor ante estímulos inocuos—, la hiperalgesia —respuesta exagerada a estímulos nocivos— y el dolor espontáneo, sin desencadenante.¹

El TFOS DEWS III adopta la clasificación mecanística del dolor de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, que vertebra este capítulo: el dolor nociceptivo, por daño tisular real o inminente con activación de nociceptores —el ejemplo ocular es la abrasión corneal—; el dolor neuropático, por lesión o enfermedad del propio sistema somatosensorial —el dolor postherpético o el «dolor sin tinción»—; y el dolor nociplástico, por un procesamiento alterado del dolor en el sistema nervioso central sin daño tisular ni nervioso discernible.² En la superficie ocular, el disconfort —la sensación de sequedad o de arenilla— y el dolor franco —la quemazón o el dolor lacerante— forman un continuo neurosensorial: el mismo sustrato que regula el lagrimeo y el parpadeo, al sensibilizarse, genera los síntomas.²,³ Belmonte ha propuesto que las sensaciones de la superficie ocular —sequedad, dolor y picor— resultan de un balance dinámico de la actividad de las distintas poblaciones de aferentes, de modo que la alteración de ese equilibrio define cuál es el síntoma dominante.³

25.1 Sensibilización periférica: canales y termorreceptores de frío

La sensibilización periférica es el aumento de la excitabilidad y la reducción del umbral de las terminaciones nerviosas periféricas tras un estímulo hiperosmolar, inflamatorio o lesivo mantenido; se traduce en una descarga aumentada ante el estímulo y en una descarga espontánea sin él.¹,² En el ojo seco, el estímulo iniciador es la hiperosmolaridad lagrimal y la desecación, que estresan el epitelio: las células epiteliales e inmunitarias residentes liberan interleucina 1 y factor de necrosis tumoral α, que inducen metaloproteasas y sensibilizan las terminaciones nociceptivas.²,⁴

En el plano molecular, el modelo de ojo seco muestra un aumento de la actividad y de la expresión de los canales de sodio en los nervios corneales, mecanismo central del incremento de la excitabilidad y de la descarga ectópica; el que los bloqueantes de estos canales, como la lacosamida, reduzcan la hiperexcitabilidad inducida por la sequedad valida la diana.²,⁵,⁶ La pieza más específica del ojo seco son, sin embargo, los termorreceptores de frío dependientes de TRPM8. Estos receptores detectan el enfriamiento producido por la evaporación lagrimal y regulan la producción basal de lágrima y el parpadeo.⁷,⁸ En el ojo seco, la hiperosmolaridad lagrimal aumenta directamente la actividad de impulsos de las terminaciones de frío, demostrado en registro unitario.⁹ Y, sobre todo, se produce una descarga espontánea aumentada y anómala de los termorreceptores de frío, que subyace a las sensaciones desagradables de sequedad y contribuye a la desregulación del lagrimeo y el parpadeo.⁵ Existe, en consonancia, una hipersensibilidad al frío documentada en el ojo seco, el síndrome visual informático y el disconfort por lentes de contacto.² A ello se suma la modulación de los canales de transducción TRPV1 y TRPA1, cuyo umbral desciende con la inflamación y amplía la respuesta de los nociceptores polimodales.¹,²

El correlato clínico es en apariencia paradójico: en el ojo seco coexisten umbrales aumentados a la estimulación mecánica —por pérdida o daño de fibras— con hiperalgesia y dolor espontáneo —por sensibilización de las fibras supervivientes—, y los umbrales mecánicos corneales se asocian negativamente con la intensidad de los síntomas.²,¹⁰ El daño mantenido reproduce, así, simultáneamente el perfil de la inflamación y el de la lesión nerviosa, con descarga ectópica, cambios de canales y regeneración aberrante.¹,¹¹

25.2 Sensibilización central: hiperexcitabilidad trigeminal y wind-up

La sensibilización central es un aumento de la ganancia sináptica en las neuronas nociceptivas del sistema nervioso central —aquí, el complejo sensitivo trigeminal y su subnúcleo caudal—, generado por plasticidad neural, que produce una hipersensibilidad persistente más allá del estímulo periférico y que se extiende a territorios no lesionados.¹² La descarga periférica sostenida —ectópica, de frío y polimodal— despolariza de forma repetida las neuronas de segundo orden del núcleo trigémino, que amplifican y perpetúan la señal aunque disminuya la entrada periférica.²,¹² El fenómeno de wind-up —la sumación temporal por la que estímulos repetidos de igual intensidad producen una respuesta neuronal progresivamente mayor, mediada por el receptor NMDA— tiene su correlato psicofísico en las pruebas sensoriales cuantitativas: una sumación temporal y unas postsensaciones alteradas señalan anomalías centrales.²,¹²

La evidencia de centralización en el ojo seco procede de aplicar esas pruebas fuera del ojo, en zonas trigeminales como la frente y extratrigeminales como el antebrazo: la mayor respuesta al dolor por calor y el aumento de las postsensaciones se correlacionan con la discordancia en la que los síntomas superan a los signos, y los pacientes con dolor de predominio central presentan puntuaciones de dolor —ocular y no ocular— más altas y umbrales cutáneos más bajos, es decir, una hipersensibilidad somatosensorial generalizada.² Una herramienta simple permite localizar el generador del dolor: la prueba del anestésico tópico. El alivio con proparacaína indica un origen periférico; la persistencia del dolor pese al anestésico señala un componente central o nociplástico; y el alivio parcial, un dolor mixto.² La neuroimagen funcional lo confirma: el dolor ocular crónico se asocia a una mayor activación de las cortezas somatosensorial primaria, insular y cingulada anterior media, y la anestesia tópica reduce parte de esa activación en un subgrupo.² El dolor nociplástico, a diferencia del neuropático, ocurre sin daño tisular ni nervioso demostrable, por un procesamiento sensorial central disfuncional, y se asocia a las condiciones de dolor crónico solapadas —la fibromialgia, la migraña, el colon irritable—, lo que explica el dolor desproporcionado a los hallazgos.²

25.3 Dolor neuropático corneal: el «dolor sin tinción»

Rosenthal y colaboradores introdujeron el concepto de dolor corneal sin tinción —un dolor corneal intenso con una exploración de la superficie normal o mínimamente alterada— y postularon un sistema del dolor corneal como la pieza ausente del rompecabezas del ojo seco.¹³,¹⁴ Rosenthal y Borsook consolidaron después el término de dolor ocular neuropático.¹⁵ Se define operativamente como un dolor persistente por lesión o enfermedad del sistema somatosensorial corneal, con componente periférico o central, que el DEWS III sitúa en un continuo de nocicepción con el ojo seco.²,¹⁶

Sus causas principales incluyen la cirugía refractiva —el LASIK, la queratectomía fotorrefractiva y la lenticulectomía—, que secciona los nervios del plexo subbasal y puede producir un dolor persistente con fenotipo de ojo seco; los síntomas de sequedad tras la cirugía de catarata encajan igualmente como dolor postquirúrgico persistente.¹⁷,¹⁸ Se añaden la queratitis herpética y la neuralgia postherpética, el propio ojo seco crónico —en especial el asociado a Sjögren—, la toxicidad por conservantes, la diabetes, la quimioterapia y la enfermedad de injerto contra huésped. La clínica sugestiva es un dolor, quemazón o fotoalodinia desproporcionados a los signos, con sensaciones evocadas por el viento, la luz y el frío, alodinia e hiperalgesia y escasa respuesta a los lubricantes.¹⁵,¹⁷,¹⁹

No existe un marcador único, de modo que el diagnóstico es de exclusión.¹⁷,¹⁹ Se apoya en la discordancia entre unos síntomas intensos y una superficie relativamente conservada; en la prueba del anestésico tópico para separar el componente periférico del central; en la microscopía confocal in vivo, que revela microneuromas, una menor densidad de fibras subbasales y un aumento de su tortuosidad y reflectividad; en las pruebas sensoriales cuantitativas, que documentan la sensibilización central; y en la exclusión de las causas nociceptivas tratables, como la blefaritis, la disfunción de las glándulas de Meibomio o la erosión recurrente.²,²⁰ El dolor neuropático corneal es el ejemplo por excelencia del fenotipo con síntomas presentes y signos ausentes, y está infradiagnosticado.¹⁷

25.4 La disociación entre signos y síntomas

La ausencia sistemática de correlación entre la gravedad de los signos de superficie y la intensidad de los síntomas es un problema estructural del ojo seco y de sus ensayos clínicos.²,²¹ Su base es neurosensorial: la percepción sintomática depende del estado funcional de los nervios, no solo del estado de la superficie. La sensibilización periférica y central amplifica los síntomas con signos mínimos, mientras que la pérdida nerviosa o la hipoestesia atenúan los síntomas pese a unos signos marcados.²,³,²¹

De ahí surgen dos fenotipos. En el fenotipo con síntomas mayores que los signos, debe sospecharse un componente neuropático o nociplástico y una sensibilización central: las pruebas sensoriales cuantitativas están alteradas, los umbrales cutáneos extraoculares son bajos, existe hipersensibilidad multisensorial y comorbilidad con las condiciones de dolor crónico, y el cuadro no suele responder a la lubricación.²,²¹ En el fenotipo con signos mayores que los síntomas, debe sospecharse una hipoestesia corneal o una pérdida nerviosa —la queratopatía neurotrófica, la diabetes, la edad avanzada, el uso crónico de anestésicos o el estado postquirúrgico—, con riesgo de infradiagnóstico y de daño epitelial silente, que requiere protección y neurorregeneración más que lubricación.² El picor ocular se relaciona parcialmente con el dolor y con los síntomas de sequedad, lo que apoya que un mismo sistema aferente, según su patrón de activación, genere picor, sequedad o dolor.³,²² Fenotipar por mecanismo —periférico o central, con o sin daño nervioso— mejora la selección terapéutica y explica la heterogeneidad de respuesta en los ensayos.²¹

25.5 El componente neuroinflamatorio y el círculo vicioso

El nexo entre la inflamación y el nervio es bidireccional. La hiperosmolaridad y la desecación activan las células epiteliales e inmunitarias residentes, que liberan interleucina 1 y factor de necrosis tumoral α y activan las células dendríticas; estos mediadores sensibilizan los nociceptores y, a su vez, son inducidos por los neuropéptidos que liberan los propios nervios —la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina—, en un bucle neuroinmunitario.²,⁴ La fricción palpebral sobre una película inestable, sumada a la inflamación crónica, daña el epitelio y las terminaciones intraepiteliales y, con el tiempo, las fibras subbasales, activando ciclos de degeneración y regeneración a menudo aberrantes.²

La microscopía confocal in vivo ha revelado los microneuromas —dilataciones irregulares de las terminaciones de las fibras subbasales que traducen un daño y una regeneración anómalos—, descritos con mayor frecuencia en el ojo seco autoinmune y en la disfunción de las glándulas de Meibomio, y propuestos como biomarcador objetivo del dolor neuropático corneal, aunque falte estandarización.²,²³ Junto a ellos se observan una menor densidad de fibras —más marcada en el Sjögren, la enfermedad de injerto contra huésped y los síntomas intensos—, mayor tortuosidad y reflectividad, si bien la densidad aislada es un marcador poco fiable y resultan más útiles la tortuosidad y los microneuromas.²

Lo esencial es que la disfunción nerviosa cierra y perpetúa el círculo vicioso del ojo seco: la descarga anómala de los termorreceptores de frío desregula el lagrimeo y el parpadeo reflejos, lo que agrava la inestabilidad y la hiperosmolaridad lagrimales, que a su vez mantienen la inflamación y la sensibilización. El nervio es, simultáneamente, víctima y motor de la enfermedad, como se detalla en el capítulo 19.²,⁴ La disrupción de las funciones neurotróficas normales del nervio —la regulación del factor de crecimiento nervioso y de la sustancia P sobre el crecimiento epitelial, la inmunorregulación y la regeneración— contribuye a perpetuar el daño de la superficie.²

Aplicación clínica

La consecuencia práctica más importante de este capítulo es entender por qué el dolor neuropático no responde a la lubricación. Los lubricantes y los antiinflamatorios tópicos actúan sobre el generador periférico, nociceptivo e inflamatorio; cuando el dolor es neuropático avanzado o central y nociplástico, la superficie ya no es el origen y el tratamiento de superficie fracasa.²,¹⁵,²¹ La prueba del anestésico tópico es, por ello, la herramienta clínica que orienta la diana.² Cuando el dolor se alivia —predominio periférico—, procede optimizar la superficie con antiinflamatorios, neuromoduladores tópicos y suero autólogo, que aporta un efecto trófico y neurorregenerador y reduce el dolor neuropático corneal.²,²⁴ Cuando el dolor no se alivia —predominio central—, se requiere neuromodulación sistémica: gabapentinoides, antidepresivos tricíclicos como la nortriptilina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, bloqueantes de canales de sodio o naltrexona a dosis bajas, con un abordaje del dolor crónico de enfoque biopsicosocial.²,²¹,²⁵,²⁶ Como opción adicional, la estimulación eléctrica no invasiva puede tratar el dolor ocular crónico y la fotofobia.²,²⁷ Y cuando predomina la pérdida nerviosa, deben priorizarse los factores neurotróficos y el suero autólogo sobre la mera lubricación.²,²⁴ El tratamiento escalonado y farmacológico se desarrolla en el capítulo 51.

Controversias e incertidumbres

Varias cuestiones permanecen abiertas. La primera es diagnóstica: no existe un marcador único del dolor neuropático corneal, y aunque los microneuromas por microscopía confocal se han propuesto como biomarcador objetivo, su definición y su cuantificación no están estandarizadas, de modo que el diagnóstico sigue siendo de exclusión.²,²³ La segunda es conceptual: la frontera entre el dolor neuropático periférico, el central y el nociplástico es difícil de trazar en el paciente concreto, y la prueba del anestésico tópico, útil pero imperfecta, ofrece solo una aproximación al generador dominante.² La tercera es terapéutica: la evidencia sobre la neuromodulación sistémica en el dolor ocular procede en gran parte de series y de la extrapolación desde otros dolores crónicos, y carece de ensayos amplios y controlados.²¹ Por último, la disociación entre signos y síntomas continúa lastrando el diseño de los ensayos clínicos del ojo seco, al no existir un desenlace que capture de forma fiable la experiencia del paciente y el estado de la superficie a la vez.²,²¹

Puntos clave

• El ojo seco es una enfermedad sintomática cuyos síntomas nacen en el sistema nervioso; el disconfort y el dolor forman un continuo neurosensorial.
• El dolor se clasifica en nociceptivo, neuropático y nociplástico, y esa clasificación mecanística orienta el diagnóstico y el tratamiento.
• La sensibilización periférica implica el aumento de los canales de sodio y, de forma característica, la descarga espontánea de los termorreceptores de frío dependientes de TRPM8.
• La sensibilización central del complejo trigeminal, con wind-up y procesamiento nociplástico, explica el dolor que persiste pese al anestésico tópico.
• El dolor neuropático corneal —el «dolor sin tinción»— es un diagnóstico de exclusión; la prueba del anestésico tópico separa el componente periférico del central.
• La disociación entre signos y síntomas tiene base neurosensorial y define dos fenotipos: síntomas mayores que los signos (sensibilización) y signos mayores que los síntomas (hipoestesia).
• El dolor neuropático no responde a la lubricación porque la superficie ya no es su origen; requiere neuromodulación, dirigida por la prueba del anestésico.

Conclusiones

La incorporación de la neurobiología del dolor ha transformado la comprensión de los síntomas del ojo seco. La sensibilización periférica, con el protagonismo de los termorreceptores de frío y de los canales de sodio, y la sensibilización central del complejo trigeminal explican que el síntoma pueda desligarse por completo del estado de la superficie, y dan sentido a la disociación entre signos y síntomas que define clínicamente a tantos pacientes. El dolor neuropático corneal —el «dolor sin tinción»— y el dolor nociplástico obligan a mirar más allá de la lágrima: a fenotipar por mecanismo, a emplear la prueba del anestésico tópico como brújula y a reservar la lubricación y los antiinflamatorios para el dolor de origen periférico, recurriendo a la neuromodulación cuando el generador se ha desplazado al sistema nervioso central. El nervio, víctima y motor de la enfermedad, cierra el círculo vicioso y se erige, a la vez, en una de las dianas terapéuticas más prometedoras y peor atendidas del ojo seco.

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