Capítulo 28. Algoritmo diagnóstico DEWS III y pruebas de cribado

CAPÍTULO 28 Sección V Diagnóstico: metodología DEWS III

Sinopsis

El algoritmo diagnóstico del TFOS DEWS III articula el diagnóstico del ojo seco en cuatro pasos: el cribado y el triaje diferencial, el umbral sintomático, la confirmación de la pérdida de homeostasis y la subclasificación por drivers. Este capítulo desarrolla ese algoritmo global y las pruebas de cribado; los cuestionarios en detalle están en el capítulo 27, y cada prueba de homeostasis en los capítulos siguientes. Presenta la arquitectura del algoritmo y sus cambios respecto al DEWS II —el cuestionario único y la subclasificación por drivers—. Detalla las preguntas de triaje y las banderas rojas que obligan a desviarse hacia el diagnóstico diferencial; el umbral sintomático del OSDI-6; los tres marcadores de pérdida de homeostasis —la inestabilidad, la hiperosmolaridad y la tinción— con sus cortes exactos y la regla de que basta uno positivo para diagnosticar pero deben evaluarse al menos dos para excluir; la secuencia práctica de pruebas de menor a mayor invasividad; la introducción a la subclasificación; y las cuestiones de rendimiento, escollos y estandarización. La idea rectora es que el diagnóstico requiere síntomas más al menos un signo de pérdida de homeostasis, y que el orden y las condiciones de la exploración condicionan la validez del resultado.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Describir la arquitectura en cuatro pasos del algoritmo diagnóstico del DEWS III y sus cambios respecto al DEWS II.
• Aplicar las preguntas de triaje y reconocer las banderas rojas que obligan a desviarse del algoritmo.
• Enumerar los tres marcadores de pérdida de homeostasis con sus cortes exactos.
• Justificar la regla de un signo para diagnosticar y de dos para excluir.
• Ordenar las pruebas de menor a mayor invasividad y explicar su fundamento.
• Introducir la subclasificación por drivers como puente hacia el tratamiento.

Introducción

El TFOS DEWS III define el ojo seco como una enfermedad multifactorial y sintomática caracterizada por una pérdida de la homeostasis de la película lagrimal o de la superficie ocular, en la que la inestabilidad, la hiperosmolaridad, la inflamación, el daño de la superficie y las anomalías neurosensoriales son factores etiológicos.¹,² De esta definición se deriva directamente el algoritmo: como la enfermedad es siempre sintomática y consiste en una pérdida de homeostasis, el diagnóstico exige demostrar síntomas y al menos un signo de esa pérdida.¹

Este capítulo articula ese proceso en su conjunto y las pruebas de cribado que lo abren, y remite el detalle de los cuestionarios y de cada prueba de homeostasis a los capítulos correspondientes. Su hilo conductor es que un diagnóstico uniforme, con cortes validados y un orden de exploración cuidado, es la condición para validar los síntomas del paciente, dar consistencia entre profesionales y sostener la investigación.

28.1 La arquitectura del diagnóstico

El algoritmo consta de cuatro pasos secuenciales.¹ El primero es el cribado y las preguntas de triaje, que descartan las copatologías y los mimetizadores mediante preguntas de diagnóstico diferencial, con banderas rojas que obligan a desviarse. El segundo es el umbral sintomático, la puerta de entrada, mediante un cuestionario validado; el DEWS III recomienda el OSDI-6 con una puntuación sumada igual o superior a cuatro. El tercero es la confirmación de la pérdida de homeostasis, para la que basta un signo positivo de tres —la inestabilidad, la hiperosmolaridad o la tinción—; los síntomas positivos más al menos un signo constituyen el diagnóstico. El cuarto es la subclasificación posdiagnóstica por drivers, que identifica los conductores etiológicos para dirigir el tratamiento. La justificación de una aproximación estandarizada es que un diagnóstico uniforme valida los síntomas, da consistencia entre clínicos, informa de la prevalencia real y permite las aprobaciones regulatorias, por lo que debe basarse en criterios estandarizados, pruebas asequibles y cortes validados.¹ El propio OSDI-6 sirve además como componente de cribado rápido y se recomienda como primer elemento del examen ocular rutinario.¹

Respecto al DEWS II, hay continuidad y cambios.¹,³,⁴ No cambian los tres marcadores de homeostasis —la inestabilidad, la osmolaridad y la tinción— ni la regla de un signo positivo junto a los síntomas. El primer cambio es el cuestionario: el DEWS II ofrecía dos instrumentos posibles, pero las comparaciones mostraron que no son equivalentes, con riesgo de variabilidad diagnóstica, de modo que el DEWS III unifica en el OSDI-6.¹,⁵ El segundo cambio es la subclasificación: se sustituye la dicotomía clásica entre acuodeficiente y evaporativo por un enfoque basado en conductores con tres bloques —las deficiencias de la película, las anomalías palpebrales y las anomalías de la superficie ocular—.¹,²

28.2 Preguntas de triaje y diagnóstico diferencial

Los síntomas y los signos del ojo seco son heterogéneos, y muchas afecciones lo imitan o coexisten con él, de modo que antes de aplicar el algoritmo debe realizarse un diagnóstico diferencial con preguntas dirigidas y exploración con lámpara de hendidura.¹ El diferencial se organiza por anatomía: los párpados y las pestañas —la blefaritis, el Demodex, la triquiasis—, la conjuntiva —las conjuntivitis, la conjuntivocalasia, el pterigión—, la córnea —las queratitis, la erosión, la úlcera—, el ámbito neural —el dolor neuropático corneal y la queratopatía neurotrófica—, la vía lagrimal y el dolor referido.¹

Las preguntas clave de triaje separan el ojo seco de estas causas.¹ Preguntar si el paciente siente dolor más que molestia orienta, si hay dolor franco, hacia el trauma, la erosión, la infección o el glaucoma agudo. El rubor facial, la sequedad bucal o el aumento de las glándulas salivales apuntan a la rosácea, la sarcoidosis o el Sjögren. El inicio súbito o ligado a un evento obliga a examinar por trauma o infección, y la sequedad al despertar sugiere un cierre palpebral incompleto. Una reducción visual que no mejora al parpadear, sobre todo de inicio súbito, exige un examen urgente para descartar oclusiones vasculares. La unilateralidad marcada, atípica en un ojo seco que es bilateral, obliga a investigar una causa local. Y el prurito apunta a la alergia, la secreción mucopurulenta a la infección y el prurito en la línea de las pestañas a la blefaritis por Demodex. En síntesis, el dolor intenso, la fotofobia marcada, la unilateralidad, la secreción purulenta, la pérdida visual súbita y el inicio ligado a un trauma son banderas rojas que obligan a suspender la vía del ojo seco y realizar un examen dirigido o una derivación urgente, materia del capítulo 13.¹ Deben registrarse, por último, los fármacos y cosméticos que causan o agravan la enfermedad.¹,²

28.3 El umbral sintomático: el OSDI-6

Como la enfermedad es siempre sintomática, los síntomas deben demostrarse de forma estandarizada mediante un cuestionario validado, y el DEWS III selecciona uno único para evitar la variabilidad.¹ El instrumento recomendado es el OSDI-6, la versión abreviada de seis ítems del OSDI, con un periodo de recuerdo de un mes, cuya puntuación es la suma simple de los ítems y cuyo corte diagnóstico es igual o superior a cuatro.¹,⁵ Estratifica la gravedad en normal, leve o moderada y grave.¹ Sus ventajas son una mayor repetibilidad que la versión completa y que el DEQ-5, una administración y una puntuación rápidas y una adecuada validación psicométrica, incluso en niños.¹,⁵

Como contexto, el OSDI original de doce ítems, con corte igual o superior a trece, y el DEQ-5, con umbral orientativo de seis y de doce para el Sjögren, fueron los instrumentos recomendados por el DEWS II.³,⁶,⁷ El problema es que el OSDI y el DEQ-5 muestran una pobre comparabilidad entre sí, lo que motivó el cambio al instrumento único.¹ Otros consensos difieren: la Asia Dry Eye Society admite cualquiera de cuatro cuestionarios junto a un tiempo de rotura fluoresceínico inferior a cinco segundos, y la Korean Dry Eye Society no propone cuestionario y usa un corte de siete segundos sin justificación científica.¹,⁸ En la vía, el OSDI-6 se administra primero, idealmente antes de la consulta, para identificar a quién conviene la evaluación completa.¹

28.4 Los marcadores de pérdida de homeostasis

Confirmados los síntomas, el diagnóstico requiere al menos un signo positivo de tres de pérdida de homeostasis, marcadores que no han cambiado desde el DEWS II.¹,³

El primero es la inestabilidad de la película: un tiempo de rotura no invasivo inferior a diez segundos es el signo positivo, y es el método de primera elección por existir instrumentos asequibles.¹,³,⁹ Cuando no se dispone de dispositivo, la alternativa es el tiempo de rotura fluoresceínico inferior a cinco segundos, con el volumen minimizado, corte más estricto porque la fluoresceína reduce la estabilidad y aumenta el volumen, lo que el DEWS III considera no ideal.¹ La óptica exige luz azul de 495 nm y filtro de barrera de 500 nm, materia del capítulo 29.¹,¹⁰

El segundo es la hiperosmolaridad: una osmolaridad igual o superior a 308 mOsm/L en cualquiera de los dos ojos, o una diferencia interocular mayor de ocho, con cortes validados solo con el dispositivo TearLab.¹,³ La hiperosmolaridad es central en el círculo vicioso, con picos locales predichos de hasta unos 900 mOsm/kg en los puntos de rotura, y su valor como prueba diagnóstica y como marcador de gravedad está establecido.¹,¹¹,¹² La diferencia interocular aporta una capacidad discriminativa modesta pero algo superior a la osmolaridad absoluta.¹ Sus limitaciones son la variabilidad de una sola medida y su escasa correlación con los demás signos, materia del capítulo 31.¹,¹³

El tercero es la tinción de la superficie: tras instilar fluoresceína y verde de lisamina, es positiva una tinción corneal de más de cinco puntos con fluoresceína, una conjuntival de más de nueve con lisamina, o una tinción del limpiaparpados de al menos dos milímetros de longitud y un 25 % de anchura.¹,¹⁴ La córnea se lee con fluoresceína entre uno y cuatro minutos tras instilar, y la conjuntiva y el margen con lisamina, que ha sustituido al rosa de Bengala; el limpiaparpados es un signo más precoz.¹,¹⁰ Para graduar conviene emplear incrementos de media unidad y contar puntos, más consistente que sumar graduaciones regionales, materia del capítulo 33.¹,¹⁴

La razón de evaluar los tres es la robustez del algoritmo: basta un positivo para diagnosticar, pero deben evaluarse al menos dos de los tres para poder excluir, porque valorar un solo signo dejaría sin diagnóstico a entre el 12 y el 36 % de los pacientes que sí cumplen criterios.¹,¹⁵ La evaluación completa de la tinción —corneal, conjuntival y del margen— junto a los síntomas tuvo la mayor sensibilidad, del 87,7 %, que cae al 44,6 % si solo se valora la tinción corneal, lo que hace crítica la tinción conjuntival con lisamina, mientras que omitir el tiempo de rotura o la osmolaridad reduce la sensibilidad menos del 5 % cada uno.¹ Precisamente porque la secuencia afecta a los resultados —restringir el parpadeo y las luces brillantes inducen lagrimeo reflejo—, las pruebas deben ordenarse de la menos a la más invasiva.¹

28.5 La secuencia práctica de pruebas

El principio es realizar las pruebas de menor a mayor invasividad, para preservar la integridad de cada medida, y usar siempre el mismo orden en cada paciente y centro.¹ La secuencia ejemplo del DEWS III combina el diagnóstico y el análisis de drivers: los síntomas con el OSDI-6, el parpadeo y el cierre palpebral, la altura del menisco con iluminación infrarroja, el tiempo de rotura no invasivo, la desalineación anatómica, el enrojecimiento, la interferometría lipídica, la osmolaridad, el borde palpebral con la expresión de Meibomio, el tiempo de rotura fluoresceínico solo si no hubo el no invasivo, la tinción corneal, conjuntival y del margen, la meibografía y, al final, la sensibilidad corneal.¹ La regla de oro operativa es: los síntomas, después —sin instilar nada— la osmolaridad y el tiempo de rotura no invasivo y la interferometría, luego el menisco, luego las tinciones con fluoresceína y después lisamina, el Schirmer al final y la meibografía, ordenando lo no invasivo primero, los colorantes después y las pruebas que inducen lagrimeo reflejo al final.¹ Conviene recordar que los dispositivos automatizados de tiempo de rotura no son intercambiables entre sí, por lo que debe usarse siempre el mismo equipo en el seguimiento.¹,¹⁶

28.6 La subclasificación posdiagnóstica

Una vez confirmada la enfermedad, la subclasificación identifica los conductores etiológicos —no mutuamente excluyentes— para dirigir el tratamiento, en enlace con el informe de manejo.¹,¹⁷ Sobre la base de la dicotomía clásica entre el acuodeficiente y el evaporativo, o su forma mixta, se articulan los cortes de driver.¹,⁴ El subtipo evaporativo —al menos dos tercios de los casos— cursa con un tiempo de rotura corto con volumen conservado y disfunción de Meibomio, con cortes lipídicos de interferometría de grado igual o inferior a tres o de menos de 72 nm.¹ El subtipo acuodeficiente cursa con volumen reducido, con una altura del menisco igual o inferior a 0,20 milímetros o una meniscometría de tira igual o inferior a 2,5 milímetros, y un corte histórico de Schirmer igual o inferior a cinco milímetros, aunque el DEWS III prioriza la meniscometría por la mala repetibilidad del Schirmer.¹ El componente de mucina se identifica por más de nueve puntos de tinción y por la citología de impresión.¹ Las formas mixtas son frecuentes, y entre el 18 y el 29 % de los pacientes no muestran signos evidentes ni de reducción de volumen ni de disfunción de Meibomio.¹ Los patrones de ruptura de Yokoi orientan el driver —la rotura en área hacia el acuodeficiente grave, la aleatoria hacia el evaporativo—, aunque con evidencia limitada.¹,¹⁸ El detalle de los tres bloques de la subclasificación por drivers corresponde al capítulo 36.¹,²

28.7 Rendimiento, escollos y estandarización

La correlación entre signos y síntomas es baja: está bien establecida su pobre asociación, y se han identificado predictores de discordancia —más síntomas que signos en el sexo femenino, el dolor crónico y la ansiedad; menos síntomas que signos en la edad avanzada, la menor densidad de nervios corneales y la cirugía previa—.¹,¹⁹,²⁰ No existe un patrón oro para la estabilidad ni para la enfermedad, de modo que la sensibilidad y la especificidad de las pruebas tienen una certeza baja y los algoritmos de detección se calibran entre dispositivos por la ausencia de referencia.¹,²¹ Los resultados dependen del orden y del examinador, y la lectura de la tinción es subjetiva, por lo que conviene contar puntos y usar incrementos de media unidad.¹,¹⁴ La variabilidad afecta también a la osmolaridad, al tiempo de rotura fluoresceínico y a los dispositivos no invasivos, que no todos son intercambiables.¹,¹³,¹⁶,²²

Merece atención la distinción entre los signos sin síntomas y los síntomas sin signos. La tinción significativa sin dolor —la «tinción sin dolor»— puede indicar una queratopatía neurotrófica, y los signos leves sin síntomas, un ojo seco precoz o preclínico, importante de tratar antes de la cirugía refractiva o de catarata, en las que la superficie alterada es prevalente y a menudo asintomática.¹ A la inversa, los síntomas sin signos —el «dolor sin tinción»— obligan a sospechar un dolor neuropático corneal.¹ Todo ello subraya la importancia de estandarizar las condiciones —la temperatura, la humedad, la circulación de aire, el tiempo desde el despertar— y de usar siempre el mismo dispositivo y el mismo orden.¹ Como cribado accesible, se exploran marcadores no invasivos y automatizados, y el parpadeo discrimina a los pacientes de los sujetos sanos, aunque no sustituye a los criterios formales.¹,²³

Aplicación clínica

La traducción práctica del algoritmo es una secuencia clara. Se comienza por administrar el OSDI-6, idealmente antes de la consulta, y por formular las preguntas de triaje que descartan las banderas rojas. Confirmados los síntomas con una puntuación igual o superior a cuatro, se evalúan los marcadores de homeostasis en el orden de menor a mayor invasividad, procurando medir al menos dos de los tres —de forma característica, la osmolaridad y el tiempo de rotura no invasivo sin instilar nada, y después las tinciones— para poder tanto diagnosticar como excluir con fundamento. Es esencial no olvidar la tinción conjuntival y del margen con lisamina, que aporta la mayor parte de la sensibilidad. Una vez diagnosticada la enfermedad, la exploración de los drivers —el menisco, la interferometría, la meibografía y la expresión de Meibomio— orienta el tratamiento. Y en los casos de discordancia entre signos y síntomas debe activarse la sospecha correspondiente: la queratopatía neurotrófica cuando hay signos sin síntomas, y el dolor neuropático cuando hay síntomas sin signos.

Controversias e incertidumbres

Varias cuestiones permanecen abiertas. La ausencia de un patrón oro obliga a construir el diagnóstico sobre una combinación de signos imperfectos, cuya sensibilidad y especificidad tienen una certeza baja.¹,²¹ La disociación entre signos y síntomas, con sus predictores conocidos, sigue complicando tanto el diagnóstico como el diseño de los ensayos.¹⁹,²⁰ La variabilidad y la falta de intercambiabilidad de los dispositivos exigen usar siempre el mismo equipo, pero limitan la comparación entre estudios y centros.¹³,¹⁶ Y la definición operativa de las categorías extremas —el ojo seco preclínico y el sintomático sin signos— carece de umbrales claros, lo que deja a criterio clínico decisiones con consecuencias prácticas, como tratar la superficie antes de una cirugía.¹

Puntos clave

• El algoritmo del DEWS III tiene cuatro pasos: cribado y triaje, umbral sintomático, confirmación de homeostasis y subclasificación por drivers.
• Las banderas rojas —dolor intenso, unilateralidad, secreción purulenta, pérdida visual súbita— obligan a desviarse hacia el diagnóstico diferencial.
• El umbral sintomático es el OSDI-6 con puntuación igual o superior a cuatro, el cuestionario único elegido por el DEWS III.
• Los tres marcadores de homeostasis son la inestabilidad (tiempo de rotura no invasivo inferior a diez segundos), la hiperosmolaridad (igual o superior a 308 mOsm/L o diferencia interocular mayor de ocho) y la tinción (más de cinco corneales, más de nueve conjuntivales o limpiaparpados).
• Basta un signo positivo para diagnosticar, pero deben evaluarse al menos dos para excluir; la tinción completa aporta la mayor sensibilidad.
• Las pruebas se ordenan de menor a mayor invasividad, con lo no invasivo primero y lo que induce lagrimeo reflejo al final.
• La subclasificación por drivers, posdiagnóstica, orienta el tratamiento.

Conclusiones

El algoritmo diagnóstico del TFOS DEWS III convierte la definición de la enfermedad en un procedimiento operativo: como el ojo seco es sintomático y consiste en una pérdida de homeostasis, el diagnóstico requiere síntomas más al menos un signo. Sus aportaciones respecto al DEWS II —el cuestionario único OSDI-6 y la subclasificación por drivers— buscan reducir la variabilidad y enlazar el diagnóstico con el tratamiento. La regla de un signo para diagnosticar y de dos para excluir, la crítica importancia de la tinción con lisamina y el orden de las pruebas de menor a mayor invasividad son las claves prácticas que determinan la validez del resultado. Sobre un terreno sin patrón oro y marcado por la disociación entre signos y síntomas y por la variabilidad de las medidas, la estandarización de los cortes, de las condiciones y del instrumental es la mejor garantía de un diagnóstico consistente, que los capítulos siguientes desarrollan prueba a prueba.

Bibliografía

1. Wolffsohn JS, Benítez-Del-Castillo JM, Loya-Garcia D, Inomata T, Iyer G, Liang L, et al. TFOS DEWS III: Diagnostic Methodology. Am J Ophthalmol. 2025;279:387-450. PMID: 40451408 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.033

2. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

3. Wolffsohn JS, Arita R, Chalmers R, Djalilian A, Dogru M, Dumbleton K, et al. TFOS DEWS II Diagnostic Methodology report. Ocul Surf. 2017;15(3):539-574. PMID: 28736342 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.001

4. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua HS, Joo CK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017;15(3):276-283. PMID: 28736335 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.008

5. Pult H, Wolffsohn JS. The development and evaluation of the new Ocular Surface Disease Index-6. Ocul Surf. 2019;17(4):817-821. PMID: 31442595 · DOI: 10.1016/j.jtos.2019.08.008

6. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000;118(5):615-621. PMID: 10815152 · DOI: 10.1001/archopht.118.5.615

7. Chalmers RL, Begley CG, Caffery B. Validation of the 5-Item Dry Eye Questionnaire (DEQ-5): discrimination across self-assessed severity and aqueous tear deficient dry eye diagnoses. Cont Lens Anterior Eye. 2010;33(2):55-60. PMID: 20093066 · DOI: 10.1016/j.clae.2009.12.010

8. Tsubota K, Yokoi N, Shimazaki J, Watanabe H, Dogru M, Yamada M, et al. New perspectives on dry eye definition and diagnosis: a consensus report by the Asia Dry Eye Society. Ocul Surf. 2017;15(1):65-76. PMID: 27725302 · DOI: 10.1016/j.jtos.2016.09.003

9. Best N, Drury L, Wolffsohn JS. Clinical evaluation of the Oculus Keratograph. Cont Lens Anterior Eye. 2012;35(4):171-174. PMID: 22542606 · DOI: 10.1016/j.clae.2012.04.002

10. Peterson RC, Wolffsohn JS, Fowler CW. Optimization of anterior eye fluorescein viewing. Am J Ophthalmol. 2006;142(4):572-575. PMID: 17011847 · DOI: 10.1016/j.ajo.2006.04.062

11. Lemp MA, Bron AJ, Baudouin C, Benítez Del Castillo JM, Geffen D, Tauber J, et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2011;151(5):792-798.e1. PMID: 21310379 · DOI: 10.1016/j.ajo.2010.10.032

12. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, Tomlinson A, Foulks GN, Geerling G, et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6125-6130. PMID: 20631232 · DOI: 10.1167/iovs.10-5390

13. Bunya VY, Fuerst NM, Pistilli M, McCabe BE, Salvo R, Macchi I, et al. Variability of tear osmolarity in patients with dry eye. JAMA Ophthalmol. 2015;133(6):662-667. PMID: 25811641 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.0429

14. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. Cornea. 2003;22(7):640-650. PMID: 14508260 · DOI: 10.1097/00003226-200310000-00008

15. Wolffsohn JS, Travé-Huarte S, Stapleton F, Vidal-Rohr M, Craig JP, et al. Relative importance of tear homeostatic signs for the diagnosis of dry eye disease. Ocul Surf. 2025;36:151-155. PMID: 39848540 · DOI: 10.1016/j.jtos.2025.01.010

16. Bandlitz S, Peter B, Pflugi T, Jaeger K, Anwar A, Mabaya L, et al. Agreement and repeatability of four different devices to measure non-invasive tear breakup time (NIBUT). Cont Lens Anterior Eye. 2020;43(5):507-511. PMID: 32143961 · DOI: 10.1016/j.clae.2020.02.018

17. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386. PMID: 40467022 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.039

18. Yokoi N, Georgiev GA, Kato H, Komuro A, Sonomura Y, Sotozono C, et al. Classification of fluorescein breakup patterns: a novel method of differential diagnosis for dry eye. Am J Ophthalmol. 2017;180:72-85. PMID: 28579061 · DOI: 10.1016/j.ajo.2017.05.022

19. Nichols KK, Nichols JJ, Mitchell GL. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease. Cornea. 2004;23(8):762-770. PMID: 15502475 · DOI: 10.1097/01.ico.0000133997.07144.9e

20. Vehof J, Sillevis Smitt-Kamminga N, Nibourg SA, Hammond CJ. Predictors of discordance between symptoms and signs in dry eye disease. Ophthalmology. 2017;124(3):280-286. PMID: 28024826 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.11.008

21. Wang MTM, Craig JP. Comparative evaluation of clinical methods of tear film stability assessment: a randomized crossover trial. JAMA Ophthalmol. 2018;136(3):291-294. PMID: 29392287 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2017.6489

22. Itokawa T, Suzuki T, Koh S, Hori Y. Evaluating the differences between fluorescein tear break-up time and noninvasive measurement techniques. Eye Contact Lens. 2023;49(3):104-109. PMID: 36548980 · DOI: 10.1097/ICL.0000000000000966

23. Downie LE. Automated tear film surface quality breakup time as a novel clinical marker for tear hyperosmolarity in dry eye disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(12):7260-7268. PMID: 26544794 · DOI: 10.1167/iovs.15-17772