Capítulo 59. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) ocular

CAPÍTULO 59 Sección VII El ojo seco en contextos específicos

Sinopsis

La enfermedad de injerto contra huésped ocular no es un ojo seco más del paciente oncohematológico: es la expresión ocular de una enfermedad aloinmune sistémica activa, y su detección tiene valor diagnóstico, pronóstico y terapéutico para el conjunto del paciente. Este capítulo la desarrolla íntegramente. Aborda el concepto y el contexto del trasplante alogénico, con la clasificación actual y la magnitud real del problema; la fisiopatología, con el ataque periductal y la fibrosis que la distingue del síndrome de Sjögren; las manifestaciones clínicas y sus complicaciones centinela, del defecto epitelial persistente a la perforación; los criterios diagnósticos y sus tres sistemas de gradación; el cribado y el seguimiento del paciente trasplantado; el manejo ocular escalonado específico; y la coordinación con hematología. La idea rectora es que la gravedad del ojo seco se correlaciona con el grado de fibrosis y no con la cuantía del infiltrado linfocitario, de modo que la ventana de oportunidad antiinflamatoria es previa a la fibrosis establecida; que el Schirmer sirve para diagnosticar pero no para seguir; y que la perforación corneal no es exclusiva de los grados máximos, por lo que no cabe bajar la guardia en la enfermedad moderada.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Situar la enfermedad ocular en el marco de la clasificación actual y valorar críticamente sus cifras de prevalencia.
• Explicar la fisiopatología periductal y fibrótica y su diferencia con el síndrome de Sjögren.
• Reconocer las complicaciones centinela y los factores de riesgo de perforación.
• Aplicar los criterios diagnósticos vigentes y saber qué prueba sirve para diagnosticar y cuál para seguir.
• Establecer un protocolo de cribado del paciente trasplantado.
• Manejar el escalón terapéutico específico y coordinarlo con el tratamiento sistémico.

Introducción

La enfermedad de injerto contra huésped es la complicación mayor del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, en la que las células inmunocompetentes del donante montan una respuesta aloinmune multiorgánica que incluye el ojo, y constituye la principal causa de morbilidad y de mortalidad no asociada a recaída en los largos supervivientes.¹,²,³ La clave conceptual para el oftalmólogo es que la afectación ocular no es un ojo seco incidental sino la expresión de una enfermedad sistémica activa.⁴,⁵

59.1 Concepto, clasificación y magnitud

La clasificación vigente abandonó el criterio puramente cronológico de los cien días en favor de una clasificación por manifestaciones clínicas, distinguiendo la forma aguda —clásica y tardía o persistente— de la crónica —clásica y el síndrome de solapamiento—, sin límite temporal para diagnosticar la crónica.⁶,⁷ El correlato ocular es doble: en la forma aguda predomina la conjuntivitis pseudomembranosa o cicatricial, poco frecuente pero grave y marcadora de peor pronóstico vital; en la crónica el ojo se comporta como órgano diana mucoso-exocrino y su manifestación cardinal es un ojo seco grave, predominantemente acuodeficiente, con componente evaporativo añadido.¹,³,⁴

Las cifras de prevalencia merecen una lectura crítica. El consenso recoge que la afectación ocular se observa en el 60 al 90 % de los receptores en las series revisadas, y una revisión experta que aparece en más de la mitad de quienes desarrollan la forma crónica.¹,⁴ Una serie prospectiva con exploración sistemática halló un 54 %, con agravamiento progresivo y síntomas que interferían con las actividades diarias en casi la mitad de los afectados.⁸ Pero el metaanálisis reciente, sobre más de cuatro mil quinientos receptores, aporta el dato conceptualmente decisivo: la prevalencia global agrupada es del 37,8 %, y depende críticamente del criterio empleado —46,7 % con los criterios institucionales, 33,7 % con los del grupo internacional y 32,0 % con criterios propios de cada centro—, de modo que la enorme heterogeneidad publicada es en buena medida un artefacto de definición y no de biología.⁹ Ese mismo metaanálisis identifica los mejores predictores clínicos accesibles: la enfermedad oral multiplica por casi catorce el riesgo y la cutánea por más de cinco, de modo que todo paciente con afectación mucocutánea debe explorarse pensando en el ojo.⁹

El ojo seco es, además, un signo centinela. El grupo internacional documenta que un ojo seco grave de nueva aparición tras el trasplante puede preceder a las manifestaciones sistémicas, y que una proporción de pacientes con ojo seco grave e inflamación conjuntival carece aún de rasgos sistémicos, lo que fundamenta su propuesta de elevarlo a criterio diagnóstico suficiente.⁵ A diferencia del ojo seco senil o autoinmune clásico, su instauración es a menudo rápida, con caída de la secreción en semanas o meses.³,¹⁰

59.2 Fisiopatología

Tres procesos ocurren simultáneamente: la disfunción y destrucción de la glándula lagrimal, la disfunción de las glándulas de Meibomio y la inflamación corneoconjuntival con cicatrización; de ahí que se trate de un ojo seco mixto de predominio acuodeficiente y que tratar solo uno de los tres componentes fracase.⁴

El ataque aloinmune tiene una topografía característica: el área periductal es el sitio primario de activación de los linfocitos T, a diferencia del síndrome de Sjögren, donde el infiltrado se distribuye por las áreas acinares.¹⁰,¹¹ Los linfocitos se colocalizan con fibroblastos estromales que expresan el juego completo de moléculas de presentación antigénica, de modo que el fibroblasto actúa como célula presentadora no profesional y socio de la activación: la fibrosis no es una secuela pasiva sino parte del mecanismo.¹¹ El conducto es, de hecho, el punto vulnerable común de todos los órganos diana de la enfermedad crónica.⁵

La fibrosis es el hallazgo dominante, con aumento notable de fibroblastos estromales e infiltrado linfocitario solo leve, y con una correlación clínico-patológica crítica: la gravedad del ojo seco se correlaciona con el grado de fibrosis, no con la cuantía del infiltrado.¹⁰,¹² La implicación terapéutica es directa y define la estrategia del capítulo: la ventana de oportunidad antiinflamatoria es previa a la fibrosis establecida, porque una vez fibrosada la glándula ningún antiinflamatorio recupera secreción. Parte de los fibroblastos acumulados deriva de precursores circulantes del donante y parte del receptor por transición epitelio-mesenquimatosa.¹² El consenso destaca además dos ejes moleculares emergentes: el sistema renina-angiotensina local, cuya inhibición reduce la fibrosis y aumenta la secreción en modelo animal, y el estrés del retículo endoplásmico.¹,⁴

59.3 Las manifestaciones clínicas

El cuadro nuclear es un ojo seco grave, acuodeficiente y bilateral, de instauración con frecuencia rápida en un paciente sin antecedente previo, con fotofobia desproporcionada y visión fluctuante.¹,³,⁴ La magnitud del cambio queda bien ilustrada en una cohorte prospectiva: al desarrollar la enfermedad ocular, la tinción corneal se multiplicó por más de dos, el Schirmer cayó de diez a tres milímetros y el tiempo de rotura casi se redujo a la mitad.¹³

Las complicaciones centinela definen el pronóstico visual. El defecto epitelial persistente apareció en el 8,1 % de una cohorte de más de cuatrocientos pacientes seguidos ocho años, con una mediana de aparición en torno a los dos años y —dato revelador— una pérdida media de dos líneas de agudeza incluso tras cicatrizar; sus factores de riesgo independientes fueron la diabetes, la insuficiencia límbica, la queratitis filamentosa, la fibrosis subconjuntival y una puntuación ocular más alta.¹⁴ En esa misma cohorte hubo úlcera en el 6,2 % y perforación en el 4,0 %. El estudio específico de la perforación aporta tres lecciones: fue siempre unilateral pero el ojo contralateral estaba amenazado en cerca de la mitad de los casos, de modo que es una enfermedad binocular con expresión monocular; el 60 % de los pacientes tenía puntuación ocular 2 y no 3, por lo que no cabe bajar la guardia en la enfermedad moderada; y los colirios antiglaucomatosos se asociaron a un riesgo significativamente mayor, lo que obliga a revisar y simplificar la medicación hipotensora en todo paciente afectado.¹⁵ La queratopatía neurotrófica alcanza al 14 % de los pacientes, con un cuarto de los ojos presentando ya defecto o úlcera al diagnóstico, lo que explica la disociación entre signos y síntomas y obliga a medir la sensibilidad corneal.¹⁶,¹⁷

En la conjuntiva y los anejos aparecen hiperemia, quemosis y conjuntivitis cicatricial con acortamiento de fórnices, fibrosis subconjuntival y simbléfaron, habiéndose asociado históricamente la afectación conjuntival marcada a peor supervivencia; la obstrucción punctal y canalicular es paradójicamente protectora del volumen lagrimal pero indica fibrosis de la vía y limita la oclusión terapéutica; y la blefaritis posterior con disfunción de Meibomio completa el cuadro.⁵,⁷,¹⁸

59.4 El diagnóstico y los criterios

Existen tres sistemas que conviene conocer. Los criterios institucionales de 2005 estandarizaron el diagnóstico y propusieron una puntuación por órgano, exigiendo al menos un signo diagnóstico o una manifestación distintiva confirmada por prueba pertinente; en ellos el ojo seco era distintivo pero no diagnóstico por sí solo, lo que retrasaba el diagnóstico precoz.⁵,⁶ Su refinamiento de 2014 mantiene el armazón y revisa expresamente los criterios oculares: no hay manifestaciones diagnósticas, y las distintivas son el ojo seco, arenoso o doloroso de nueva aparición, la conjuntivitis cicatricial, la queratoconjuntivitis seca y las áreas confluentes de queratopatía punteada.⁷

Tres cambios operativos merecen subrayarse.⁷ Primero, la sequedad ocular de nueva aparición con Schirmer medio muy bajo, o la queratoconjuntivitis con Schirmer intermedio no atribuible a otras causas, es suficiente para diagnosticar la enfermedad ocular a efectos de tratamiento y de ensayos oculares, aunque para la elegibilidad en ensayos generales siga exigiéndose una manifestación distintiva adicional: un doble estándar deliberado que permite tratar el ojo sin esperar al sistémico. Segundo, el Schirmer se eliminó del formulario de puntuación de gravedad, porque es útil para el diagnóstico pero sus valores numéricos no sirven para el seguimiento dada su mala correlación con el cambio sintomático; seguir la respuesta terapéutica por el Schirmer es un error frecuente en consulta. Y tercero, la queratoconjuntivitis confirmada en un paciente asintomático se incorpora con puntuación cero, reconociendo formalmente la enfermedad ocular asintomática. La puntuación ocular se basa en la frecuencia de uso de lágrimas lubricantes —solo lubricantes, no otros colirios— y en la repercusión funcional.

El tercer sistema es la escala del grupo internacional de consenso, que combina cuatro variables —el índice de síntomas, el Schirmer, la tinción corneal y la hiperemia conjuntival— y que constituye la referencia específicamente oftalmológica.⁵ Existe además un consenso germano-austríaco-suizo que aporta recomendaciones prácticas complementarias.¹⁹

59.5 El cribado y el seguimiento

Dada la frecuencia de la afectación, la posibilidad de presentación asintomática y el valor del ojo como órgano centinela, procede una evaluación basal antes del trasplante —que documenta el estado previo y hace interpretable un Schirmer posterior— y evaluaciones programadas después, intensificadas ante la aparición de enfermedad oral o cutánea, que son los mejores predictores.⁷,⁸,⁹ El seguimiento debe registrar el índice de síntomas, la tinción, la hiperemia, el estado del margen y la sensibilidad corneal, evitando apoyarse en el Schirmer para juzgar la respuesta.⁵,⁷,¹⁶

59.6 El manejo ocular

El escalón terapéutico sigue el algoritmo general con énfasis propios.⁴,²⁰ La base exige lágrimas sin conservante a frecuencia alta y la eliminación de toda carga de conservante, con atención específica a la medicación hipotensora por su asociación con la perforación.¹⁵,²⁰ El control antiinflamatorio debe instaurarse pronto, precisamente porque la ventana es previa a la fibrosis: corticoides tópicos en pulsos y ciclosporina o tacrólimus de mantenimiento.¹⁰,²⁰,²¹ Los hemoderivados ocupan aquí una de sus mejores indicaciones, y la oclusión punctal permanente por cauterización es preferible a los tapones dada la enfermedad cicatricial y la pérdida repetida.²⁰,²²

Mención especial merecen las lentes esclerales, que en esta enfermedad tienen su indicación paradigmática: Jacobs y Rosenthal documentaron su beneficio, Schornack lo confirmó y Bae publicó los resultados en la enfermedad crónica.²³,²⁴,²⁵ El dato más elocuente procede de la encuesta de Bligdon: el 63 % de los pacientes que no las usan es porque nunca han oído hablar de ellas, y más de la mitad de quienes las usan las habría querido antes.²⁶ Es un problema de información, no de indicación. Ante el defecto epitelial persistente procede escalar a la membrana amniótica y a las medidas del capítulo quirúrgico.¹⁴,²⁰ Y una contraindicación poco conocida debe recordarse: el autotrasplante de glándula salival está desaconsejado, porque la glándula salival es también órgano diana de la enfermedad.²⁰

59.7 La coordinación con hematología

El tratamiento sistémico condiciona el curso ocular y el oftalmólogo debe conocerlo.⁴,²⁷ La inmunosupresión sistémica de fondo y la fotoféresis extracorpórea, cuya eficacia estableció Flowers en un ensayo de fase 2, actúan sobre la enfermedad de base.²⁸ Entre los agentes más recientes, el ruxolitinib demostró superioridad en el ensayo de referencia en la enfermedad crónica refractaria a corticoides, el ibrutinib mostró actividad en la enfermedad refractaria, y el belumosudil, inhibidor de una cinasa asociada a la fibrosis, aportó resultados en un ensayo específico.²⁷,²⁹,³⁰ La comunicación bidireccional es esencial en dos sentidos: el hallazgo ocular puede ser el primero de una enfermedad crónica y debe comunicarse al hematólogo, y el estado ocular es un desenlace que la escalada sistémica puede mejorar.⁵,⁹

Aplicación clínica

En la práctica, cinco conductas resumen el capítulo. Explorar la superficie antes del trasplante, porque un Schirmer basal documentado convierte un valor posterior en interpretable. Explorar con especial atención a todo paciente que desarrolle enfermedad oral o cutánea, que son los mejores predictores accesibles. Instaurar el control antiinflamatorio pronto, con la convicción de que la ventana se cierra cuando la glándula fibrosa. No seguir la respuesta terapéutica por el Schirmer, que sirve para diagnosticar pero no para monitorizar. Y ofrecer la lente escleral, informando activamente de su existencia, porque la principal barrera para su uso no es la indicación sino el desconocimiento del paciente. A ello se añade una vigilancia específica: revisar la medicación hipotensora por su vínculo con la perforación, medir la sensibilidad corneal por la alta prevalencia de queratopatía neurotrófica, y no relajar el seguimiento en la enfermedad de grado intermedio, donde ocurre la mayoría de las perforaciones.

Controversias e incertidumbres

Persisten cuestiones abiertas. La prevalencia oscila entre el 30 % y el 90 % según el criterio empleado, lo que dificulta comparar series y planificar recursos.¹,⁹ La propuesta de elevar el ojo seco postrasplante a criterio diagnóstico suficiente de enfermedad crónica no ha sido incorporada a los criterios institucionales, que mantienen un doble estándar entre el tratamiento y la elegibilidad para ensayos.⁵,⁷ La ausencia de un desenlace de seguimiento validado, tras la eliminación del Schirmer del formulario de gravedad, deja un vacío metodológico.⁷ Y aunque la inhibición del sistema renina-angiotensina local es prometedora en modelo animal, carece de traslación clínica.¹,⁴

Puntos clave

• La afectación ocular es la expresión de una enfermedad aloinmune sistémica activa y puede preceder a las manifestaciones sistémicas.
• Las cifras de prevalencia varían del 32 % al 47 % según el criterio: la heterogeneidad publicada es un artefacto de definición.
• La enfermedad oral y la cutánea son los mejores predictores clínicos de afectación ocular.
• El ataque es periductal, no acinar como en el Sjögren, y la gravedad correlaciona con la fibrosis, no con el infiltrado: la ventana antiinflamatoria es previa a la fibrosis.
• El Schirmer sirve para diagnosticar pero no para seguir; fue eliminado del formulario de gravedad.
• La perforación ocurre mayoritariamente en la enfermedad de grado intermedio y se asocia a los colirios antiglaucomatosos.
• La lente escleral es una indicación paradigmática y su principal barrera es que el paciente no sabe que existe.

Conclusiones

La enfermedad de injerto contra huésped ocular condensa buena parte de lo que esta obra ha venido sosteniendo: que el ojo seco no es una entidad única sino un fenotipo final de mecanismos diversos, y que identificarlos correctamente determina el tratamiento. Aquí el mecanismo es aloinmune y periductal, y culmina en una fibrosis que, una vez establecida, ningún antiinflamatorio revierte. De esa observación patológica —que la gravedad correlaciona con la fibrosis y no con el infiltrado— se deriva la estrategia entera del capítulo: actuar pronto, porque el tiempo cierra la ventana. A ello se suman tres advertencias operativas que la práctica olvida con frecuencia: que el Schirmer, indispensable para diagnosticar, es un mal indicador de respuesta; que la perforación corneal ocurre sobre todo en pacientes de gravedad intermedia y se asocia a una medicación —los hipotensores conservados— que está en nuestra mano simplificar; y que la lente escleral, probablemente la intervención con mejor relación entre beneficio y riesgo en la superficie devastada, no llega a la mayoría de quienes la necesitan simplemente porque nadie les ha hablado de ella. Finalmente, el ojo es aquí órgano centinela: un ojo seco grave de nueva aparición tras un trasplante puede ser la primera manifestación de una enfermedad crónica sistémica, y comunicarlo al hematólogo es parte del acto médico.

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