Capítulo 57. Síndrome de Sjögren

CAPÍTULO 57 Sección VII El ojo seco en contextos específicos

Sinopsis

La enfermedad de Sjögren es el paradigma del ojo seco acuodeficiente autoinmune y el contexto en el que el oftalmólogo puede, con una exploración bien hecha, evitar una biopsia y acelerar años un diagnóstico. Este capítulo desarrolla la entidad en profundidad. Aborda el concepto y la nosología actual, con el desplazamiento terminológico de síndrome a enfermedad; la inmunopatogenia como epitelitis autoinmune, con el interferón de tipo I, las células B y el linfoma que define el pronóstico; las manifestaciones oculares, con la queratopatía filamentosa, el riesgo de complicación corneal y la caída del dogma de la deficiencia acuosa pura; los criterios de clasificación vigentes en detalle, con las reglas de aplicación de los ítems oculares y el peso relativo que convierte al oftalmólogo en pieza decisiva; cuándo y cómo estudiar y derivar; el manejo ocular específico y lo que en esta enfermedad no funciona igual; y el manejo sistémico con su historia de ensayos negativos. La idea rectora es que los criterios son de clasificación y no de diagnóstico, que el ojo seco de esta enfermedad no es una acuodeficiencia pura sino que incorpora un componente meibomiano sistemáticamente desatendido, y que la exploración oftalmológica documentada con precisión tiene un peso diagnóstico que rara vez se aprovecha.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Situar la nosología actual de la enfermedad y su epidemiología, incluido el retraso diagnóstico.
• Explicar la inmunopatogenia como epitelitis autoinmune y el riesgo de linfoma.
• Reconocer el fenotipo ocular y sus complicaciones corneales graves.
• Aplicar correctamente los criterios de clasificación y las reglas de sus ítems oculares.
• Seleccionar a qué paciente con ojo seco estudiar la autoinmunidad y qué aportar al reumatólogo.
• Manejar el escalón terapéutico ocular específico y sus diferencias con el ojo seco no autoinmune.

Introducción

La enfermedad de Sjögren es una exocrinopatía autoinmune sistémica en la que el ojo seco alcanza su expresión más grave, y constituye el contexto clínico en el que la exploración oftalmológica tiene mayor rendimiento diagnóstico extraocular.¹,² Este capítulo la desarrolla desde la perspectiva del oftalmólogo, remitiendo las demás conectivopatías al capítulo siguiente y la enfermedad de injerto contra huésped —una de las exclusiones formales— al capítulo 59.

57.1 Concepto, nosología y epidemiología

Existe un desplazamiento terminológico consolidado de «síndrome» a enfermedad de Sjögren, argumentado sobre la base de que se trata de una entidad con fisiopatología propia, criterios de clasificación específicos y un espectro de manifestaciones sistémicas que trasciende la mera asociación de síntomas.³ Se distinguen la forma primaria, con criterios de clasificación propios, y la asociada a otra conectivopatía, cuya regla de clasificación no fue sustituida por los criterios vigentes y sigue apoyándose en los previos.⁴,⁵ Epidemiológicamente afecta de forma abrumadora a mujeres y su prevalencia se ha estimado en metaanálisis, con la salvedad de que las cifras dependen críticamente de los criterios empleados.⁶ Un rasgo clínico de primer orden es el retraso diagnóstico, documentado en estudios transversales y con impacto demostrable sobre el paciente: la enfermedad se diagnostica años después de su inicio, y el oftalmólogo es con frecuencia el primer especialista que ve al paciente sin identificarlo.⁷,⁸

57.2 Inmunopatogenia

El concepto vertebrador es el de epitelitis autoinmune: la célula epitelial de las glándulas exocrinas no es una víctima pasiva sino un participante activo que externaliza autoantígenos, expresa moléculas de presentación y produce citocinas, reclutando el infiltrado linfocitario que la destruye.¹,² Sobre ese sustrato actúan tres ejes. El interferón de tipo I está activado de forma característica, un hallazgo que Båve documentó como posible mecanismo etiopatogénico y que hoy vertebra buena parte de la investigación terapéutica.⁹ Las células B, con el factor activador que las sostiene, ocupan el centro de la patogenia, con hiperactividad, autoanticuerpos y formación de estructuras linfoides ectópicas en la glándula.¹⁰ Y los autoanticuerpos anti-Ro y anti-La constituyen el pilar serológico, con el matiz importante de que conviene pedir el desglose, porque el anti-Ro52 aislado es mucho menos específico.¹¹

La histopatología característica es la sialoadenitis linfocítica focal, cuantificada mediante el índice de focos, cuya asociación con el fenotipo de la enfermedad estableció Daniels en el registro internacional y cuya estandarización para ensayos clínicos formalizó Fisher.¹²,¹³ La complicación que define el pronóstico es el linfoma, típicamente de tejido linfoide asociado a mucosas: su patogenia y manejo fueron revisados por Nocturne, y estudios recientes sobre conjuntos de datos armonizados han identificado y hecho evolucionar los predictores de su desarrollo a lo largo del tiempo.¹⁴,¹⁵,¹⁶ La vigilancia del linfoma es, por tanto, parte del seguimiento y no una curiosidad académica.

57.3 Las manifestaciones oculares

El fenotipo ocular es el de una queratoconjuntivitis seca grave, con tinción vital intensa de patrón interpalpebral, Schirmer muy reducido y una disociación característica que conviene conocer: el consenso sitúa a esta enfermedad entre los predictores de menos síntomas que signos, de modo que graduar la gravedad por el índice de síntomas subestima sistemáticamente el daño.⁸,¹⁷ La queratopatía filamentosa es una manifestación característica y persistentemente difícil de tratar, cuya revisión reciente sistematiza su manejo.¹⁸

Las complicaciones corneales graves justifican por sí solas la vigilancia estrecha: la queratólisis, la úlcera estéril y la perforación son posibles, y Cohen describió ya la perforación estéril tras la cirugía de catarata en esta enfermedad, un aviso que conserva vigencia.¹⁹ La afectación ocular extraglandular se asocia además a mayor morbilidad y mortalidad, lo que refuerza el valor pronóstico de la exploración oftalmológica.²⁰

De especial relevancia práctica es la caída del dogma de la deficiencia acuosa pura. La revisión de Anuwa-Amarh documenta disfunción de las glándulas de Meibomio demostrada en esta enfermedad, con pérdida glandular grave, capa lipídica adelgazada y evaporación anómala.²¹ La consecuencia terapéutica es directa y frecuentemente omitida: el manejo del componente palpebral —calor, expresión, higiene y, cuando procede, luz pulsada, que el consenso recoge como beneficiosa en esta población— es un escalón que el prejuicio de la acuodeficiencia pura hace saltar de forma sistemática.²¹,²²

57.4 Los criterios de clasificación

Una advertencia debe encabezar el epígrafe: son criterios de clasificación, no de diagnóstico.⁴ Se diseñaron para homogeneizar la inclusión en ensayos clínicos, de modo que un paciente puede tener la enfermedad y no clasificar —el seronegativo sin biopsia, por ejemplo— y a la inversa; el diagnóstico sigue siendo clínico y experto. Presentarlos como diagnósticos es un error frecuente en la literatura oftalmológica. Se desarrollaron con metodología de análisis de decisión multicriterio y validación en tres cohortes internacionales, con una sensibilidad y una especificidad en torno al 95 % frente al juicio de experto, y solo se han validado para la forma primaria.⁴

Su arquitectura tiene tres niveles. El criterio de inclusión exige al menos un síntoma de sequedad ocular u oral, definido por las cinco preguntas de cribado heredadas de los criterios previos, o bien la sospecha a partir de la actividad sistémica, una vía pensada para el paciente que debuta sin quejas de sequedad.⁴,⁵ Los criterios de exclusión invalidan la clasificación e incluyen la radioterapia de cabeza y cuello, la infección activa por el virus de la hepatitis C, el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la sarcoidosis, la amiloidosis, la enfermedad de injerto contra huésped y la enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4.⁴ Y los ítems ponderados suman: el anti-Ro positivo y el índice de focos igual o superior a uno valen tres puntos cada uno; la puntuación de tinción ocular igual o superior a cinco, el Schirmer sin anestesia igual o inferior a cinco milímetros y el flujo salival no estimulado reducido valen un punto cada uno; se clasifica con cuatro o más puntos sobre un máximo de nueve.⁴

Las reglas de aplicación de los ítems oculares son críticas y con frecuencia se ignoran.⁴ Los pacientes en tratamiento anticolinérgico deben evaluarse tras un intervalo de lavado suficiente, porque aplicar la prueba sin retirar la medicación produce falsos positivos. La tinción y el Schirmer no son valorables en pacientes que usan colirios antiglaucomatosos a diario o con cirugía corneal, refractiva o palpebral en los cinco años previos. Se puntúa el ojo peor, bastando con que uno alcance el umbral. Y el Schirmer es el de tipo uno sin anestesia, a cinco minutos.

En cuanto a la tinción, se admiten dos sistemas. La puntuación de tinción ocular del registro internacional, desarrollada por Whitcher, combina la fluoresceína corneal —de cero a seis, con puntos adicionales por confluencia, afectación del área pupilar y presencia de filamentos— con el verde de lisamina en las conjuntivas nasal y temporal, de cero a tres cada una, para un total de doce por ojo, con umbral en cinco.⁴,²³ La alternativa clásica con rosa de Bengala tiene un rango de nueve y umbral en cuatro. Conviene evitar dos confusiones frecuentes: el umbral de tres correspondía a los criterios provisionales previos y el vigente es cinco; y estos umbrales no deben mezclarse con los del consenso de ojo seco, que responden a otro propósito.⁴,¹⁷,²³ La reproducibilidad entre observadores es aceptable pero dependiente del entrenamiento, con mayor discrepancia en la puntuación conjuntival, lo que aboga por fotografiar y estandarizar el protocolo.²⁴

De todo ello se deriva el mensaje central para el oftalmólogo: los dos ítems oculares suman dos de los nueve puntos posibles, de modo que en un paciente con anti-Ro positivo, que aporta tres, basta documentar una tinción igual o superior a cinco y un Schirmer igual o inferior a cinco milímetros para alcanzar los cinco puntos y clasificar sin necesidad de biopsia; mientras que en el seronegativo los tres ítems ligeros suman solo tres y la biopsia se vuelve imprescindible.⁴ La exploración oftalmológica bien hecha puede, por sí sola, evitar una biopsia labial.

57.5 Cuándo estudiar y cómo derivar

La regla operativa es solicitar estudio de autoinmunidad ante un ojo seco clínicamente significativo con al menos uno de los siguientes: un Schirmer sin anestesia muy reducido, sobre todo bilateral; una tinción vital desproporcionada o queratopatía filamentosa; una discordancia con más signos que síntomas; o sequedad bucal con necesidad de líquido para tragar, caries rampantes o tumefacción parotídea.⁸,²⁵,²⁶ El estudio de Liew, sobre una cohorte prospectiva de pacientes con ojo seco acuodeficiente, cuantificó la prevalencia y los predictores de la enfermedad en esa población, y Bunya desarrolló un cuestionario de cribado específico para identificar a los pacientes con ojo seco con alta probabilidad de tenerla.²⁵,²⁶ El panel serológico debe incluir el anti-Ro con su desglose, el anti-La, los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide, teniendo presente que el anti-La aislado dejó de puntuar en los criterios vigentes pero que los antinucleares y el factor reumatoide conservan valor predictivo en la consulta de ojo seco.⁴,¹¹ La biopsia de glándula salival menor se reserva para el seronegativo con alta sospecha, y su rendimiento depende de una técnica y una lectura estandarizadas.¹²,¹³

Lo que el oftalmólogo debe aportar al reumatólogo es concreto: la puntuación de tinción con su sistema explícito, el Schirmer sin anestesia con su valor numérico, la constancia de que el paciente no usa antiglaucomatosos ni ha sido operado en los cinco años previos —o la advertencia de que sí, lo que invalida los ítems—, y la documentación fotográfica cuando sea posible.⁴,²⁴

57.6 El manejo ocular

La enfermedad entra en el algoritmo por un peldaño alto, y sus escalones se solapan.²²,²⁷ La base comprende la educación sobre una enfermedad crónica y sistémica, el control ambiental, la revisión de la medicación anticolinérgica y la higiene bucodental. El primer escalón son las lágrimas sin conservante a frecuencia alta con gel o pomada nocturna, siendo los conservantes inaceptables a esas frecuencias sobre una córnea comprometida, junto con —y este es el escalón sistemáticamente omitido— el manejo del componente meibomiano con calor, higiene y expresión.²¹,²⁷,²⁸,²⁹ El segundo incorpora el corticoide tópico en pauta corta, que las recomendaciones europeas admiten con un límite temporal explícito, y la ciclosporina, con un matiz de la máxima importancia: existe un ensayo positivo con una nanoemulsión al 0,05 % en esta población, pero el consenso advierte que la emulsión catiónica al 0,1 % no demostró efecto en la población de Sjögren.²²,²⁷,³⁰ El lifitegrast carece de ensayos pivotales restringidos a esta enfermedad, y el tacrólimus tópico queda como rescate.²²

El tercer escalón es propio de esta enfermedad: los secretagogos orales. La pilocarpina demostró en un ensayo amplio la mejoría global del ojo seco con aumento del flujo salival, y la cevimelina mostró beneficio tanto en los ensayos con desenlaces mixtos como en el ensayo específicamente ocular de Ono, que documentó mejoría de los síntomas, la dinámica lagrimal y el epitelio.³¹,³²,³³ Deben titularse y advertir de la sudoración, principal causa de abandono, con contraindicaciones respiratorias y cardíacas que conviene revisar. Los escalones superiores incluyen el suero autólogo, cuya evidencia fundacional en esta enfermedad estableció Tsubota, la oclusión punctal —preferentemente permanente por cauterización dada la enfermedad cicatricial— y las lentes esclerales, cuya eficacia en la enfermedad de superficie documentó Romero-Rangel.²²,³⁴,³⁵ Dos advertencias específicas: el consenso desaconseja el autotrasplante de glándula salival en esta enfermedad, porque la glándula salival es también órgano diana; y un estudio halló que la lente de vendaje superaba al suero autólogo a los tres meses.²²

57.7 El manejo sistémico y el seguimiento

El manejo sistémico corresponde a la reumatología, pero el oftalmólogo debe conocerlo porque condiciona sus expectativas.²⁷ La hidroxicloroquina, ampliamente prescrita, no mejoró los síntomas en el ensayo aleatorizado de referencia, un resultado negativo que conviene conocer antes de atribuirle beneficio ocular.³⁶ Los biológicos han acumulado una historia de ensayos que no alcanzaron sus objetivos: el rituximab falló en los dos grandes ensayos aleatorizados, y el abatacept no demostró eficacia ni en el ensayo de fase 3 ni en el estudio en enfermedad precoz.³⁷,³⁸,³⁹,⁴⁰ El ianalumab, dirigido contra el factor activador de células B, aporta un matiz que conviene formular con rigor: cumplió su objetivo primario de relación dosis-respuesta sobre el índice de actividad, pero el cambio ajustado por placebo en la dosis más alta no alcanzó significación estadística, de modo que se demostró la relación dosis-respuesta, no la superioridad puntual.⁴¹ La revisión reciente sobre necesidades no cubiertas, medidas de desenlace y avances terapéuticos sintetiza el estado del campo y sus dificultades metodológicas.⁴² En cuanto al seguimiento, la vigilancia del linfoma es obligada, con atención a los predictores identificados, y la coordinación con reumatología debe ser bidireccional.¹⁴,¹⁶

Aplicación clínica

En la práctica, tres conductas cambian el manejo de estos pacientes. La primera es pensar en la enfermedad ante todo ojo seco acuodeficiente grave, con tinción desproporcionada, queratopatía filamentosa o discordancia con más signos que síntomas, y solicitar entonces la serología: el retraso diagnóstico se acorta cuando el oftalmólogo asume ese papel. La segunda es documentar bien: registrar la puntuación de tinción con su sistema, el Schirmer sin anestesia con su cifra, y hacer constar si el paciente usa antiglaucomatosos o ha sido operado, porque de esos datos depende que el reumatólogo pueda clasificar sin biopsia. Y la tercera es no tratar la enfermedad como una acuodeficiencia pura: explorar el margen palpebral, hacer meibografía y tratar el componente meibomiano, porque está demostrado y sistemáticamente desatendido. En el tratamiento, conviene subir pronto de escalón —los secretagogos orales son un recurso propio de esta enfermedad, y el suero autólogo y las lentes esclerales tienen aquí sus mejores indicaciones—, evitar los conservantes de forma absoluta, y vigilar la córnea con la conciencia de que la perforación estéril es posible, especialmente tras la cirugía.

Controversias e incertidumbres

El campo arrastra cuestiones importantes. La distinción entre criterios de clasificación y diagnóstico se difumina en la práctica y en la literatura, con el riesgo de dejar sin diagnóstico a pacientes seronegativos.⁴ La confusión de umbrales de tinción entre sistemas y versiones es frecuente y consecuente.⁴,²³ La forma asociada a otra conectivopatía carece de regla de clasificación propia desde 2016.⁴,⁵ Casi todos los ensayos de biológicos han sido negativos, lo que plantea si el problema está en el fármaco, en la selección de pacientes o en los desenlaces empleados, cuestión que la revisión reciente aborda de frente.³⁷,³⁸,⁴² Y la propia ciclosporina, pilar del tratamiento en el ojo seco general, no ha demostrado en una de sus formulaciones efecto en esta población concreta.²²,³⁰

Puntos clave

• Se consolida el término enfermedad de Sjögren; el retraso diagnóstico es notable y el oftalmólogo suele ser el primer especialista que la ve.
• La patogenia es una epitelitis autoinmune con interferón de tipo I e hiperactividad de células B; el linfoma define el pronóstico y obliga a vigilancia.
• El ojo seco es grave, con más signos que síntomas, y su queratopatía filamentosa y el riesgo de perforación exigen seguimiento estrecho.
• El dogma de la acuodeficiencia pura ha caído: hay disfunción de Meibomio demostrada y su tratamiento se omite de forma sistemática.
• Los criterios son de clasificación, no de diagnóstico; el umbral de tinción vigente es cinco, no tres.
• Con anti-Ro positivo, documentar tinción y Schirmer alcanza el umbral y evita la biopsia; sin él, la biopsia es imprescindible.
• Los secretagogos orales son un escalón propio; el autotrasplante de glándula salival está desaconsejado porque también es órgano diana.

Conclusiones

La enfermedad de Sjögren ocupa un lugar singular en esta obra porque es el contexto en el que el ojo seco alcanza su máxima gravedad y, a la vez, aquel en el que la exploración oftalmológica tiene mayor valor fuera del ojo. Su patogenia, una epitelitis autoinmune sostenida por el interferón de tipo I y la hiperactividad de las células B, explica tanto la destrucción glandular como el riesgo de linfoma que define el pronóstico y obliga a una vigilancia que el oftalmólogo debe conocer. Su fenotipo ocular —tinción intensa con síntomas desproporcionadamente escasos, queratopatía filamentosa, riesgo real de queratólisis y perforación— exige un seguimiento más estrecho que el del ojo seco común y un escalón terapéutico propio, con los secretagogos orales, el suero autólogo y las lentes esclerales entre sus mejores herramientas. Dos correcciones conceptuales atraviesan el capítulo: la primera es que los criterios vigentes clasifican pero no diagnostican, y que un paciente seronegativo puede tener la enfermedad sin cumplirlos; la segunda, más operativa, es que el ojo seco de esta enfermedad no es una deficiencia acuosa pura, sino que incorpora un componente meibomiano demostrado que el prejuicio nosológico deja sin tratar. Y una última observación, quizá la más útil: en el paciente con anticuerpos positivos, una exploración oftalmológica bien documentada aporta los puntos que faltan para clasificar y puede evitar una biopsia labial. Pocas veces la precisión de una tinción y de un Schirmer tiene tanta consecuencia fuera del ojo.

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