Capítulo 36. Subclasificación post-diagnóstico y vínculo con el manejo

CAPÍTULO 36 Sección V Diagnóstico: metodología DEWS III

Sinopsis

La subclasificación es el acto que, una vez diagnosticado el ojo seco, responde a la pregunta de por qué lo tiene este paciente concreto, y es el prerrequisito para dirigir el tratamiento. Este capítulo cierra la sección de diagnóstico y conecta con la de manejo —el algoritmo diagnóstico global está en el capítulo 28—. Desarrolla en detalle la subclasificación por drivers del TFOS DEWS III: el paso de diagnosticar a subclasificar y el principio de que los drivers no son mutuamente excluyentes; el marco de los tres bloques —las deficiencias de la película, las anomalías palpebrales y las anomalías de la superficie—; los cortes de driver de la tabla de subclasificación, distintos de los cortes diagnósticos de homeostasis; los patrones de ruptura de Yokoi como atajo; los fenotipos frecuentes y las formas mixtas, con el 18 al 29 % de pacientes sin signos evidentes; el mapa que lleva de cada driver a su tratamiento; y la estratificación por gravedad y por biomarcadores hacia una medicina personalizada. La idea rectora es que identificar todos los drivers activos —no etiquetar con uno solo— permite un tratamiento combinado y dirigido, y que la subclasificación debe repetirse en el seguimiento.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir el diagnóstico de la subclasificación y justificar el principio de no exclusividad de los drivers.
• Describir los tres bloques del marco de subclasificación por drivers del DEWS III.
• Aplicar los cortes de driver de la tabla de subclasificación y diferenciarlos de los diagnósticos.
• Emplear los patrones de ruptura de Yokoi como atajo, con sus limitaciones.
• Reconocer los fenotipos frecuentes y las formas mixtas, incluidos los pacientes sin signos evidentes.
• Trazar el mapa de cada driver a su tratamiento y la estratificación por biomarcadores.

Introducción

El diagnóstico del ojo seco —síntomas más al menos un signo de pérdida de homeostasis— responde a la pregunta de si el paciente tiene la enfermedad; la subclasificación responde a por qué la tiene, y solo esta segunda pregunta dirige el tratamiento.¹,² El diagnóstico y la subclasificación son dos actos secuenciales pero distintos, y el algoritmo de manejo del DEWS III se construye literalmente sobre las subclasificaciones diagnósticas.³ Este capítulo desarrolla esa subclasificación por drivers y cómo cada uno orienta la terapia, remitiendo el algoritmo diagnóstico global al capítulo 28.

36.1 De diagnosticar a subclasificar

Para las enfermedades, las subcategorías son simplemente conceptos cuya finalidad es segregar los aspectos multifactoriales para caracterizar mejor los desenlaces y guiar la decisión terapéutica; no son entidades nosológicas rígidas.¹ El principio conceptual clave es que los drivers no son mutuamente excluyentes: un mismo paciente puede tener varios activos a la vez —un déficit lipídico por disfunción de Meibomio, un déficit acuoso y una inflamación—, y es identificar todos los presentes, y no etiquetar con uno solo, lo que permite un tratamiento combinado y personalizado.¹

El enfoque por drivers sustituye a la dicotomía clásica entre el acuodeficiente y el evaporativo por buenas razones.¹,⁴ Al menos dos tercios de los casos son evaporativos, y este subtipo reúne etiologías muy heterogéneas —palpebrales y de superficie— que sin distinción impiden dirigir el tratamiento a la causa correcta.¹ Además, la selección de pruebas para separar ambos tipos varía entre estudios, y entre el 18 y el 29 % de los individuos no muestran signos evidentes ni de reducción de volumen ni de disfunción de Meibomio, de modo que hay otros subtipos que la dicotomía no captura.¹ La conclusión del DEWS III es que abordar los distintos mecanismos que conducen a la enfermedad de cada individuo puede mejorar los resultados.¹ Esta idea tiene una base histórica en la propuesta de repensar el ojo seco desde sus implicaciones clínicas y en las cuatro dianas terapéuticas de la Asia Dry Eye Society.⁵,⁶ El puente con el manejo es explícito: el informe de tratamiento declara que las subclasificaciones fueron el fundamento del algoritmo, de modo que subclasificar es el prerrequisito para prescribir.³

36.2 El marco por drivers: los tres bloques

El marco agrupa los drivers en tres bloques, cuyos elementos coexisten en las formas mixtas.¹,² El primer bloque son las deficiencias de la película lagrimal: el componente lipídico —una capa lipídica insuficiente que aumenta la evaporación, evaluada por interferometría, meibografía y calidad del meibum—, el componente acuoso —un volumen reducido, evaluado por meniscometría y Schirmer— y el componente de mucina y glicocáliz —un déficit de mucinas que reduce la humectabilidad, evaluado por tinción vital y citología de impresión—.¹ El segundo bloque son las anomalías palpebrales: el parpadeo y el cierre —el parpadeo incompleto, el lagoftalmos y el sello palpebral deficiente— y la salud del borde palpebral —la blefaritis anterior, la disfunción de Meibomio, la queratinización del margen y la rosácea—.¹ El tercer bloque son las anomalías de la superficie ocular: la desalineación anatómica —el pterigión, la pinguécula, los pliegues conjuntivales y la conjuntivocalasia—, la disfunción neural —la sensibilidad alterada y las anomalías de los nervios subbasales—, el daño celular —la tinción corneal y conjuntival— y la inflamación y el estrés oxidativo primarios —la hiperemia y los biomarcadores—.¹ Una nota integradora es que muchos de estos signos no tienen evidencia fuerte para el diagnóstico inicial, pero sí son valiosos para determinar los drivers, razón por la que se agrupan aquí y no en la batería diagnóstica.¹

36.3 Los cortes de driver

Los cortes de la tabla de subclasificación son cortes de driver, distintos de los cortes diagnósticos de homeostasis del capítulo 28.¹ En el bloque de la película lagrimal, el driver lipídico se establece con una interferometría de grado igual o inferior a tres o inferior a 72 nm, o un meibum no claro o una expresibilidad limitada; el acuoso, con una altura del menisco igual o inferior a 0,20 milímetros o una meniscometría de tira igual o inferior a 2,5 milímetros, con el Schirmer igual o inferior a cinco milímetros como referencia histórica, priorizándose la meniscometría por la mala repetibilidad del Schirmer; y el de mucina, con más de nueve puntos de tinción con rosa de Bengala o lisamina y la citología de impresión.¹

En el bloque palpebral, el driver del parpadeo se establece con un parpadeo incompleto de más del 40 % o un sello palpebral inadecuado, y el del borde con la blefaritis anterior, una meibografía con menos del 75 % de estructura conservada, el taponamiento, las telangiectasias y la queratinización.¹ En el bloque de la superficie, la desalineación anatómica se valora por observación; la disfunción neural, con una sensibilidad igual o superior a 0,8 mbar y la prueba del anestésico —que orienta hacia el dolor neuropático central cuando los síntomas persisten pese a la abolición de la sensación—; el daño celular, con más de cinco puntos corneales, más de nueve conjuntivales o el limpiaparpados; y la inflamación, con una hiperemia conjuntival superior a 1,5 en la escala de Efron o a 0,95 en el índice objetivo, y los biomarcadores de metaloproteinasa 9 y HLA-DR.¹ Un bloque adicional recuerda comprobar los drivers sistémicos —el Sjögren y las autoinmunes, el desequilibrio hormonal y la diabetes— que subyacen a varios drivers.¹

36.4 Los patrones de ruptura de Yokoi como atajo

El patrón con que se rompe la película teñida con fluoresceína informa de qué componente está alterado, y ofrece un atajo clínico para inferir el driver sin la batería completa.¹,⁷ La rotura en área señala un acuodeficiente grave, la lineal un acuodeficiente leve o moderado, la rotura en punto con expansión rápida un déficit de humectabilidad por el driver mucínico, y la aleatoria un evaporativo por el driver lipídico. Yokoi integra estos patrones en el marco del diagnóstico y la terapia orientados a la película lagrimal, en el que cada patrón mapea a una capa deficiente que define la terapia.⁸ Es un atajo pragmático, útil junto al tiempo de rotura, pero el DEWS III advierte que la evidencia que respalda estas asociaciones es limitada, de modo que complementa, y no sustituye, la evaluación de los drivers.¹,⁷ La Asia Dry Eye Society adoptó una clasificación análoga por disminución de la humectabilidad, la estabilidad o el volumen, precursora del enfoque por drivers.⁶

36.5 Fenotipos frecuentes y formas mixtas

En cuanto a la distribución, al menos dos tercios de los casos son evaporativos, mayoritariamente por disfunción de Meibomio, mientras que el acuodeficiente puro es minoritario y con frecuencia ligado al Sjögren.¹,⁹ Las formas mixtas son muy frecuentes: la mayoría de los pacientes tienen componentes solapados de ambos tipos y no categorías puras, lo que refuerza el enfoque no excluyente.⁹ Un dato de examen obligado es que entre el 18 y el 29 % de los individuos no muestran signos evidentes ni de reducción de volumen ni de disfunción de Meibomio, lo que implica que existen otros drivers —el déficit mucínico primario, la disfunción neural, la inflamación primaria, la desalineación anatómica— que la homeostasis clásica no captura y que justifican los bloques palpebral y de superficie.⁠¹

La discordancia entre signos y síntomas se comporta como un fenotipo. El dolor sin tinción —síntomas sin signos— debe hacer sospechar un dolor corneal neuropático, con sus factores de riesgo, distinguible con la prueba del anestésico; la tinción sin dolor —signos sin síntomas— puede indicar una queratopatía neurotrófica o una enfermedad preclínica, relevante detectar antes de la cirugía.¹,¹⁰ Los fenotipos de superposición típicos —la disfunción de Meibomio con inflamación, el acuodeficiente de Sjögren con componente neural, el evaporativo por parpadeo incompleto en el usuario de pantallas, la desalineación anatómica con inestabilidad— requieren atacar todos los drivers activos y no uno solo.¹,²

36.6 Del driver al tratamiento

El algoritmo de prescripción del DEWS III se construye sobre las subclasificaciones diagnósticas, con el objetivo de un manejo dirigido a los subtipos que el paciente presenta, y como muchos tratamientos solapan mecanismos, el mapeo entre el driver y la terapia es de muchos a muchos.¹,³ El driver acuoso se trata con sustitutos lagrimales, secretagogos, oclusión punctal, sustitutos biológicos como el suero autólogo y lentes esclerales en los casos graves.³ El lipídico se trata con calor, higiene palpebral y expresión, lágrimas con emulsión lipídica y omega 3, luz pulsada intensa y fotobiomodulación.³ El de mucina se trata con secretagogos mucínicos como el diquafosol y la rebamipida.³,¹¹ La inflamación se trata con corticoides tópicos en pulsos, inmunomoduladores de linfocitos T como la ciclosporina y el lifitegrast, y corticoides orales en los brotes.³ El driver neural se aborda con neuromodulación —la neuroestimulación nasal y el spray nasal de varenicline— y con el manejo del dolor neuropático.³,¹² El palpebral se trata corrigiendo el cierre y la blefaritis, y la desalineación anatómica, con la cirugía de la causa estructural cuando altera la película.³ Dentro de cada driver, el manejo es escalonado por gravedad, de las medidas de estilo de vida y los lubricantes a los procedimientos y los tratamientos biológicos o quirúrgicos, materia de la sección siguiente.³,¹³

36.7 Estratificación por gravedad y por biomarcadores

La intensidad de cada driver, y no solo su presencia, gradúa la agresividad terapéutica.¹,¹⁴ Se ha propuesto un abordaje objetivo de la gravedad combinando signos, con la osmolaridad como marcador objetivo, que sirve de base para escalonar.¹⁴ La inflamación modula la gravedad y el riesgo de progresión, por lo que evaluar su presencia e intensidad es esencial para decidir la agresividad y la duración del tratamiento antiinflamatorio.¹

Los biomarcadores permiten decidir a quién tratar con antiinflamatorios.¹,¹⁵,¹⁶ Los pacientes con metaloproteinasa 9 positiva responden mejor a la ciclosporina que los negativos, de modo que es un biomarcador predictivo de respuesta, y el HLA-DR y la metaloproteinasa 9 disminuyen con el antiinflamatorio, lo que los hace útiles para monitorizar.¹ La regla operativa es que una inflamación demostrada prioriza el antiinflamatorio, mientras que su ausencia prioriza el driver estructural y evita antiinflamatorios innecesarios.¹ La subclasificación por drivers es, en definitiva, la puerta a una medicina personalizada que combina intervenciones según el conjunto de drivers activos y su gravedad, integrando la fisiopatología y los factores genéticos, hormonales y ambientales.¹ Y como los drivers cambian con el tiempo y el tratamiento, la subclasificación debe repetirse en el seguimiento, cerrando el bucle entre el diagnóstico y el manejo.¹,³

Aplicación clínica

En la práctica, una vez diagnosticado el ojo seco, conviene recorrer sistemáticamente los tres bloques para identificar todos los drivers activos, y no conformarse con clasificar al paciente como acuodeficiente o evaporativo. Los patrones de ruptura de Yokoi ofrecen un atajo rápido cuando no se dispone de toda la batería, pero deben confirmarse con las pruebas de driver. La prueba de la metaloproteinasa 9 orienta a quién priorizar el tratamiento antiinflamatorio, evitando su uso indiscriminado en las formas puramente estructurales. El tratamiento debe dirigirse a cada driver identificado y escalonarse por gravedad, combinando intervenciones cuando coexisten varios drivers, que es la norma. Y como los drivers evolucionan, la subclasificación debe rehacerse en cada revisión, con el mismo instrumental y el mismo orden, para reajustar la terapia. Ante un paciente con síntomas desproporcionados a los signos, la subclasificación neural —con la prueba del anestésico— evita tratar en vano la superficie cuando el problema es un dolor neuropático.

Controversias e incertidumbres

Varias cuestiones permanecen abiertas. La subclasificación por drivers es conceptualmente sólida, pero carece todavía de un algoritmo único validado que pondere la combinación de drivers y su gravedad para prescribir.¹,³ Los patrones de ruptura de Yokoi, útiles como atajo, tienen una evidencia limitada que respalde sus asociaciones con los mecanismos.¹,⁷ La existencia de un 18 al 29 % de pacientes sin signos evidentes recuerda que la caracterización de los drivers es incompleta y que faltan pruebas asequibles para algunos —el mucínico primario, el neural—.¹ Y aunque la metaloproteinasa 9 predice la respuesta a la ciclosporina, la estratificación por biomarcadores está lejos de la generalización, por la falta de estandarización de la mayoría de ellos.¹,¹⁵

Puntos clave

• La subclasificación responde a por qué el paciente tiene la enfermedad y es el prerrequisito para dirigir el tratamiento.
• Los drivers no son mutuamente excluyentes; identificar todos los activos permite un tratamiento combinado.
• El marco se organiza en tres bloques: deficiencias de la película, anomalías palpebrales y anomalías de la superficie.
• Los cortes de driver de la tabla de subclasificación son distintos de los cortes diagnósticos de homeostasis.
• Los patrones de ruptura de Yokoi son un atajo pragmático con evidencia limitada.
• Al menos dos tercios de los casos son evaporativos, las formas mixtas son la norma y del 18 al 29 % no muestran signos evidentes.
• La metaloproteinasa 9 positiva predice mejor respuesta a la ciclosporina y orienta a quién tratar con antiinflamatorios.

Conclusiones

La subclasificación por drivers es la bisagra entre el diagnóstico y el tratamiento del ojo seco, y la aportación conceptual más ambiciosa del TFOS DEWS III. Al sustituir la dicotomía clásica por un marco de tres bloques con drivers no excluyentes, permite caracterizar la heterogeneidad real de la enfermedad y dirigir la terapia a cada mecanismo activo, en lugar de a una etiqueta única. Sus cortes de driver, distintos de los diagnósticos, y sus herramientas —los patrones de Yokoi como atajo, los biomarcadores como predictores de respuesta— traducen la fisiopatología en decisiones prácticas. El mensaje central es que subclasificar bien, identificando todos los drivers y su gravedad, y repetir esa evaluación en el seguimiento, es la condición para un tratamiento combinado, personalizado y ajustado en el tiempo, que las secciones de manejo desarrollan intervención a intervención.

Bibliografía

1. Wolffsohn JS, Benítez-Del-Castillo JM, Loya-Garcia D, Inomata T, Iyer G, Liang L, et al. TFOS DEWS III: Diagnostic Methodology. Am J Ophthalmol. 2025;279:387-450. PMID: 40451408 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.033

2. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

3. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386. PMID: 40467022 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.039

4. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua HS, Joo CK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017;15(3):276-283. PMID: 28736335 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.008

5. Bron AJ, Tomlinson A, Foulks GN, Pepose JS, Baudouin C, Geerling G, et al. Rethinking dry eye disease: a perspective on clinical implications. Ocul Surf. 2014;12(2 Suppl):S1-S31. PMID: 24725379 · DOI: 10.1016/j.jtos.2014.02.002

6. Tsubota K, Yokoi N, Shimazaki J, Watanabe H, Dogru M, Yamada M, et al. New perspectives on dry eye definition and diagnosis: a consensus report by the Asia Dry Eye Society. Ocul Surf. 2017;15(1):65-76. PMID: 27725302 · DOI: 10.1016/j.jtos.2016.09.003

7. Yokoi N, Georgiev GA, Kato H, Komuro A, Sonomura Y, Sotozono C, et al. Classification of fluorescein breakup patterns: a novel method of differential diagnosis for dry eye. Am J Ophthalmol. 2017;180:72-85. PMID: 28579061 · DOI: 10.1016/j.ajo.2017.05.022

8. Yokoi N, Georgiev GA. Tear film-oriented diagnosis and tear film-oriented therapy for dry eye based on tear film dynamics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(14):DES13-DES22. PMID: 30481801 · DOI: 10.1167/iovs.17-23700

9. Lemp MA, Crews LA, Bron AJ, Foulks GN, Sullivan BD. Distribution of aqueous-deficient and evaporative dry eye in a clinic-based patient cohort: a retrospective study. Cornea. 2012;31(5):472-478. PMID: 22378109 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e318225415a

10. Belmonte C, Nichols JJ, Cox SM, Brock JA, Begley CG, Bereiter DA, et al. TFOS DEWS II pain and sensation report. Ocul Surf. 2017;15(3):404-437. PMID: 28736339 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.002

11. Baudouin C, Rolando M, Benitez Del Castillo JM, Messmer EM, Figueiredo FC, Irkec M, et al. Reconsidering the central role of mucins in dry eye and ocular surface diseases. Prog Retin Eye Res. 2019;71:68-87. PMID: 30471351 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2018.11.007

12. Wirta D, Torkildsen GL, Boehmer B, Hollander DA, Bendert E, Zeng L, et al. ONSET-2 phase 3 randomized trial of OC-01 (varenicline solution) nasal spray on signs and symptoms of dry eye disease. Ophthalmology. 2022;129(4):379-387. PMID: 34767866 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.11.004

13. Jones L, Downie LE, Korb D, Benítez-Del-Castillo JM, Dana R, Deng SX, et al. TFOS DEWS II Management and Therapy report. Ocul Surf. 2017;15(3):575-628. PMID: 28736343 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.006

14. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, Tomlinson A, Foulks GN, Geerling G, et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6125-6130. PMID: 20631232 · DOI: 10.1167/iovs.10-5390

15. Sambursky R, Davitt WF 3rd, Latkany R, Tauber S, Starr C, Friedberg M, et al. Sensitivity and specificity of a point-of-care matrix metalloproteinase 9 immunoassay for diagnosing inflammation related to dry eye. JAMA Ophthalmol. 2013;131(1):24-28. PMID: 23307206 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.561

16. Sambursky R, Davitt WF 3rd, Friedberg M, Tauber S. Prospective, multicenter, clinical evaluation of point-of-care matrix metalloproteinase-9 test for confirming dry eye disease. Cornea. 2014;33(8):812-818. PMID: 24977985 · DOI: 10.1097/ICO.0000000000000175