Capítulo 45. Ciclosporina A tópica

CAPÍTULO 45 Sección VI Manejo y terapéutica: enfoque escalonado DEWS III

Sinopsis

La ciclosporina A tópica fue el primer fármaco aprobado que trata el ojo seco como enfermedad inflamatoria, y no solo lubrica: modula el motor inmunitario del círculo vicioso, el linfocito T. Este capítulo desarrolla su farmacología y su uso clínico como inmunomodulador selectivo de mantenimiento. Aborda el racional del linfocito T como diana; el mecanismo de inhibición de la calcineurina; las formulaciones, concentraciones y biodisponibilidad, donde la formulación —no la molécula— marca la diferencia; la evidencia de eficacia de los ensayos pivotales y los metaanálisis; la seguridad y la tolerancia, con el escozor como principal escollo; la pauta y el uso práctico, con la estrategia de inducción con corticoide; y su lugar en el paso 2 del algoritmo, sus indicaciones aprobadas y el papel de la metaloproteinasa 9 como predictor de respuesta. La inmunopatología se trató en el capítulo 22, los biomarcadores en el 32 y 36, los corticoides en el 42, y el lifitegrast y el tacrólimus se tratan en el 46. La idea rectora es que la ciclosporina ofrece un control inflamatorio sostenible sin la toxicidad del corticoide, con un inicio lento que obliga a advertir de la latencia, un rendimiento que mejora al seleccionar por inflamación, y una tolerancia que se optimiza combinándola con una inducción corticoidea que salve las primeras semanas.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar por qué el linfocito T es una diana terapéutica en el ojo seco inflamatorio.
• Describir el mecanismo de inhibición de la calcineurina y sus efectos aguas abajo.
• Comparar las formulaciones de ciclosporina y su biodisponibilidad.
• Valorar la evidencia de eficacia y la latencia del efecto clínico.
• Manejar el escozor y la latencia con la estrategia de inducción con corticoide.
• Situar la ciclosporina en el paso 2 y seleccionar candidatos por biomarcadores de inflamación.

Introducción

El ojo seco crónico está sostenido por una inflamación mediada por linfocitos T de la superficie ocular, y la ciclosporina A tópica interviene directamente sobre ese motor inmunitario en lugar de paliar el síntoma.¹,²,³ A diferencia del corticoide, amplio, potente y transitorio, la ciclosporina ofrece un control inflamatorio sostenible sin toxicidad corticoidea, apto para el uso crónico de mantenimiento. Este capítulo desarrolla su farmacología y su uso clínico, remitiendo la inmunopatología a los capítulos previos.

45.1 Racional: el linfocito T como diana

La ciclosporina ataca el motor inmunitario del círculo vicioso, no un epifenómeno: el ojo seco crónico está sostenido por la activación, la infiltración conjuntival y la secreción de citocinas de los linfocitos T, y sobre esa inmunopatología, desarrollada en el capítulo 22, interviene un inmunomodulador dirigido a la célula T.¹,²,³ Fue el primer agente aprobado que trata la causa y no solo el síntoma: la ciclosporina al 0,05 % fue el primer fármaco aprobado por la agencia estadounidense para el ojo seco como enfermedad inflamatoria, con la indicación de aumentar la producción lagrimal en pacientes cuya producción se presume suprimida por la inflamación asociada a la queratoconjuntivitis seca, marcando el cambio de paradigma de lubricar a modular la enfermedad.¹,²,⁴

El candidato es el paciente con ojo seco moderado o grave que persiste pese al primer paso, con ojo seco acuodeficiente o síndrome de Sjögren —la diana histórica de los ensayos—, pero también evaporativo o mixto con componente inflamatorio.¹,⁵ La selección mejora cuando hay evidencia de inflamación demostrada o muy probable —hiperemia, tinción corneal significativa, aclaramiento lagrimal retardado y, sobre todo, biomarcadores de punto de atención como la metaloproteinasa 9 positiva y el HLA-DR—, pues la positividad de la metaloproteinasa predice una mejor respuesta.¹,⁶,⁷ La ciclosporina es también la opción para quien necesita un control inflamatorio prolongado sin corticoide, y se sitúa en el paso 2 del algoritmo escalonado como prototipo del inmunomodulador de mantenimiento, frente al corticoide reservado a la inducción y a los brotes.¹,⁵

45.2 Mecanismo de acción

La diana molecular de la ciclosporina es la calcineurina: el fármaco difunde a la célula T, se une a la ciclofilina, y el complejo resultante inhibe la calcineurina, la fosfatasa dependiente de calcio y calmodulina, impidiendo la desfosforilación del factor de transcripción NFAT y su traslocación al núcleo.¹,² Sin NFAT nuclear no se transcribe la interleucina 2 ni otras citocinas, de modo que se frena la activación, la proliferación clonal y la infiltración de los linfocitos T en la superficie y la glándula lagrimal, con la consiguiente reducción de las citocinas proinflamatorias y de los marcadores de activación como el HLA-DR en el epitelio conjuntival.¹,²

Más allá del bloqueo de la célula T, la ciclosporina reduce la apoptosis del epitelio conjuntival, patológicamente aumentada en el ojo seco, en un efecto citoprotector que se demostró en el modelo murino de queratoconjuntivitis por estrés desecante.¹,⁸ Al controlar la inflamación, incrementa además la densidad de células caliciformes y normaliza la proliferación epitelial: Kunert demostró el aumento del número de caliciformes tras el tratamiento y la reducción de los linfocitos activados en la conjuntiva, con la consiguiente mejora de la capa mucínica y de la estabilidad de la película.⁹,¹⁰ Un mensaje clave es que la ciclosporina logra este control sin actuar sobre el receptor de glucocorticoides, por lo que no eleva la presión intraocular, no induce catarata ni retrasa de forma relevante la cicatrización, lo que fundamenta su idoneidad para el uso crónico.¹,⁵ Se diferencia así del lifitegrast, que bloquea la adhesión entre LFA-1 e ICAM-1 en un punto distinto, y del tacrólimus, inhibidor de calcineurina más potente por otra vía, ambos tratados en el capítulo 46.¹

45.3 Formulaciones, concentraciones y biodisponibilidad

La ciclosporina plantea un reto de administración porque es una molécula grande y muy hidrófoba que, sumada al lavado continuo de la superficie por el parpadeo y el flujo lagrimal, penetra mal y reside poco tiempo, lo que ha motivado el desarrollo de vehículos que la solubilizan y prolongan su contacto.¹ La emulsión aniónica al 0,05 % fue el primer producto aprobado, con una pauta de dos veces al día y una biodisponibilidad limitada por ese reto.¹,⁴,¹¹ La emulsión catiónica al 0,1 % aprovecha la carga positiva para interactuar electrostáticamente con la superficie aniónica, lo que aumenta el tiempo de residencia y la penetración y permite una sola aplicación diaria, y está aprobada en Europa para la queratitis grave del ojo seco grave que no mejora con lágrimas.¹,¹² La solución nanomicelar acuosa al 0,09 % solubiliza la ciclosporina en un vehículo acuoso claro que facilita la penetración, con pauta de dos veces al día y aprobación estadounidense.¹,⁴,¹³ La formulación sin agua al 0,1 %, disuelta en un alcano semifluorado, confiere mayor biodisponibilidad local que las emulsiones y mejora el grado de la capa lipídica en modelos animales, con dos aplicaciones al día y aprobación en ambos lados del Atlántico tras un amplio programa de ensayos.¹ La idea de fuerza es que, a igualdad de principio activo, la biodisponibilidad y la residencia siguen aproximadamente el orden de la formulación sin agua y la catiónica por encima de la nanomicelar y de la emulsión aniónica, y que tanto la concentración como el vehículo condicionan la eficacia y la tolerabilidad, pues a mayor concentración, más escozor.¹

45.4 Evidencia de eficacia

El volumen de evidencia es considerable, con más de seiscientos artículos y unos sesenta ensayos aleatorizados desde el consenso previo, de los que una revisión sistemática halló eficacia significativamente superior en treinta estudios y comparable en otros trece.¹ Los ensayos pivotales de la emulsión aniónica arrancaron del estudio de dosis-respuesta de Stevenson, que estableció el rango eficaz, y culminaron en los dos ensayos de fase 3 de Sall, que en casi novecientos pacientes con enfermedad moderada a grave mostraron que la ciclosporina al 0,05 % mejoraba significativamente la tinción corneal, la producción lagrimal y varios síntomas, igualando o superando a la concentración del 0,1 % con mejor tolerancia, lo que fundamentó la aprobación.¹¹,¹⁴ Los ensayos de la emulsión catiónica al 0,1 % confirmaron el beneficio: el estudio SICCANOVE mejoró la tinción corneal en la enfermedad moderada a grave, el estudio SANSIKA la mejoró en la enfermedad grave con queratitis y redujo la expresión de HLA-DR, la extensión a un año mantuvo la eficacia, y el análisis agrupado confirmó la reducción de la tinción y los síntomas a los seis meses, con una menor respuesta en el subgrupo de Sjögren.¹²,¹⁵,¹⁶,¹⁷ Un estudio de persistencia halló además que, tras la retirada, el tiempo hasta la recaída era mayor cuanto más prolongado había sido el tratamiento.¹⁸ Los ensayos de la solución nanomicelar al 0,09 %, de fase 2b y 3, mostraron una mejoría significativa de la producción lagrimal y de la tinción frente al vehículo.¹³,¹⁹

Los metaanálisis y las revisiones sistemáticas confirman el patrón: la ciclosporina mejora el tiempo de rotura, la tinción y el Schirmer frente al control, con un efecto más modesto y variable sobre los síntomas.²⁰,²¹ La síntesis del consenso, sobre once ensayos frente a suplementos lagrimales, halló una mejoría del tiempo de rotura, la tinción y el índice de síntomas de unos cinco puntos por encima de las lágrimas, aunque con más efectos adversos leves y una duración de estudio corta que deja los efectos a largo plazo aún mal definidos.¹ Un mensaje editorial crítico es la latencia: el efecto clínico es de inicio lento, con mejoría sintomática a menudo entre uno y tres meses y máxima entre tres y seis, y aunque las formulaciones nuevas buscan acelerarlo, la regla práctica sigue siendo advertir al paciente de que el beneficio pleno tarda.¹,¹⁴,²²

45.5 Seguridad y tolerancia

El efecto adverso principal, y la primera causa de abandono precoz, es el escozor o ardor a la instilación, dependiente de la concentración y del vehículo, mayor al 0,1 % que al 0,05 %, y notablemente menor en la formulación sin agua, que registró reacciones de instilación en menos del 10 %.¹,¹¹,²² Las demás molestias locales —hiperemia, sensación de cuerpo extraño, prurito, epífora y visión borrosa transitoria— son en general leves y transitorias, y buena parte de la irritación se atribuye al propio vehículo, de modo que los eventos adversos oculares fueron comparables entre la ciclosporina y el vehículo en varios ensayos.¹,¹¹ La gran ventaja de clase es la ausencia de efectos corticoideos: no eleva la presión intraocular ni induce catarata, no favorece la infección ni retrasa la cicatrización, y su exposición sistémica es despreciable, lo que la hace segura para el uso crónico y para los respondedores a esteroides.¹,²,⁵ Como precauciones, conviene vigilar la infección ocular activa y no establecer su seguridad en el embarazo.¹

Dado que la ciclosporina escuece y tarda, la estrategia recomendada para mejorar la tolerancia y la adherencia iniciales es coadministrar un corticoide de baja penetración al arrancar, un concepto que enlaza con el capítulo 42.¹,²³,²⁴,²⁵ Sheppard demostró que el pretratamiento con loteprednol reduce el escozor de la ciclosporina y que iniciarlo de forma concomitante logra un control sintomático más rápido durante la latencia, y Byun mostró el beneficio aditivo de combinarla con metilprednisolona.²³,²⁴,²⁵ Ayudan también refrigerar el colirio, acompañarlo de lágrimas artificiales separadas al menos quince minutos y educar sobre la transitoriedad del escozor.¹

45.6 Pauta y uso práctico

La posología depende de la formulación: la emulsión aniónica al 0,05 % y la solución nanomicelar al 0,09 % se instilan dos veces al día, la emulsión catiónica al 0,1 % una vez al día por la noche, y la solución sin agua al 0,1 % dos veces al día.¹,⁴ Advertir de la latencia y sostener la adherencia es determinante: hay que informar de que el beneficio tarda semanas o meses y de que el escozor es transitorio, y no suspender por no notar mejoría antes de ocho a doce semanas, pues la respuesta máxima puede requerir de tres a seis meses.¹,²² El esquema de inducción y mantenimiento consiste en un pulso corto de corticoide de baja penetración que controla rápido los síntomas y cubre la latencia mientras reduce el escozor, iniciar la ciclosporina de forma simultánea o pocos días después, retirar el corticoide al lograr el control y sostener con la ciclosporina, reservando nuevos pulsos para los brotes intercurrentes.¹,²³,²⁵ Las lágrimas de acompañamiento alivian durante la latencia y deben separarse al menos quince minutos para no lavar el fármaco, y la ciclosporina aporta beneficio también como coadyuvante en la disfunción de las glándulas de Meibomio, combinable con la higiene, la azitromicina o la doxiciclina y el calor.¹ La respuesta se reevalúa a los tres y a los seis meses, continuando si hay respuesta —la persistencia del beneficio aumenta con la duración del tratamiento— y reconsiderando el diagnóstico o escalando a otros inmunomoduladores o al suero autólogo si no responde tras un tratamiento adecuado.¹,⁵,¹⁸

45.7 Lugar en el algoritmo, indicaciones aprobadas y la metaloproteinasa 9 como predictor

La ciclosporina es el inmunomodulador de linfocito T de referencia del paso 2 del algoritmo escalonado, indicado en la enfermedad moderada a grave persistente pese al primer paso o con inflamación demostrada, con el papel de control inflamatorio sostenible de mantenimiento, frente al corticoide reservado a la inducción y a los brotes.¹,⁵ Sus indicaciones aprobadas, verificadas en la tabla de aprobaciones del consenso, son la emulsión al 0,05 % para aumentar la producción lagrimal en la queratoconjuntivitis seca, la solución al 0,09 % con la misma indicación, la emulsión catiónica al 0,1 % para la queratitis grave del ojo seco grave refractario a lágrimas, y la solución sin agua al 0,1 % para los signos y síntomas del ojo seco.⁴

La metaloproteinasa 9 sirve como predictor de respuesta y biomarcador de selección: Park demostró que el resultado de su inmunoensayo de punto de atención predice la respuesta a la ciclosporina, respondiendo mejor los positivos, y Sambursky mostró que la presencia o ausencia de inflamación de superficie dirige la elección terapéutica hacia los inmunomoduladores.⁶,⁷ El corolario clínico es que el paciente con metaloproteinasa positiva o HLA-DR elevado es el candidato preferente, mientras que su negatividad invita a revisar el subtipo —un componente evaporativo puro o un dolor neuropático sin inflamación— antes de esperar respuesta.⁶,⁷ La ciclosporina es, en suma, el pilar inmunomodulador del paso 2: modifica la enfermedad, es segura a largo plazo, y su rendimiento mejora al seleccionar por inflamación, advertir de la latencia y combinarla con una inducción corticoidea.¹,⁴,⁵

Aplicación clínica

En la práctica, la ciclosporina tópica es la opción de mantenimiento para el paciente con ojo seco moderado o grave con evidencia de inflamación que no se controla con las medidas de base. Antes de indicarla conviene documentar la inflamación —por la clínica y, si se dispone, por la metaloproteinasa 9 o el HLA-DR—, porque el candidato con inflamación demostrada responde mejor. La elección de formulación depende de la disponibilidad y de la tolerancia: las formulaciones de mayor biodisponibilidad y menor escozor, como la sin agua, son atractivas en la superficie muy irritable. El punto decisivo del éxito es la conversación inicial con el paciente: explicar que el beneficio tarda semanas o meses, que el escozor es transitorio, y que no debe abandonar antes de dos o tres meses. Iniciar en paralelo un pulso corto de corticoide de baja penetración controla los síntomas mientras la ciclosporina hace efecto y reduce su escozor, mejorando notablemente la adherencia. La respuesta se juzga a los tres y seis meses, y cuando se logra el control, el tratamiento se mantiene, pues su retirada precoz favorece la recaída.

Controversias e incertidumbres

Persisten cuestiones abiertas. La disociación entre los signos y los síntomas es habitual: la ciclosporina mejora de forma consistente la tinción y la producción lagrimal, pero su efecto sobre los síntomas es más modesto y variable, lo que complica la valoración de la respuesta.²⁰,²¹ La duración corta de la mayoría de los ensayos deja los efectos a muy largo plazo insuficientemente definidos, y en algunos estudios la ciclosporina no superó a las lágrimas de hialuronato.¹ El subgrupo de Sjögren, la enfermedad más grave y autoinmune, puede responder menos o más lento, un matiz relevante para las expectativas.¹⁷ Y aunque la selección por metaloproteinasa 9 es prometedora, su incorporación sistemática a la decisión terapéutica dista de estar generalizada.⁶,⁷

Puntos clave

• La ciclosporina fue el primer fármaco aprobado que trata el ojo seco como enfermedad inflamatoria, modulando el linfocito T.
• Inhibe la calcineurina, bloquea la interleucina 2 y frena la activación de la célula T; reduce la apoptosis epitelial y aumenta las células caliciformes.
• Logra control inflamatorio sin toxicidad corticoidea: no eleva la presión ni induce catarata, apta para uso crónico.
• La formulación —aniónica, catiónica, nanomicelar o sin agua— marca la biodisponibilidad y la tolerancia más que la molécula.
• La evidencia demuestra mejoría de la tinción y la producción lagrimal, con efecto más modesto sobre los síntomas y latencia de semanas a meses.
• El escozor y la latencia se manejan con una inducción corticoidea que salva las primeras semanas.
• Es el inmunomodulador del paso 2; la metaloproteinasa 9 positiva predice mejor respuesta.

Conclusiones

La ciclosporina A tópica supuso el cambio de paradigma de lubricar a modular la enfermedad, al ser el primer fármaco aprobado que interviene sobre la inflamación mediada por linfocitos T que sostiene el ojo seco crónico. Su inhibición de la calcineurina frena la activación de la célula T, reduce la apoptosis epitelial y recupera las células caliciformes, logrando un control inflamatorio sostenible que, al carecer de toxicidad corticoidea, la hace idónea para el mantenimiento a largo plazo. La evidencia de sus ensayos pivotales y metaanálisis confirma la mejoría de la tinción y de la producción lagrimal, con un efecto más modesto sobre los síntomas y una latencia que obliga a educar al paciente. La proliferación de formulaciones —aniónica, catiónica, nanomicelar y sin agua— ilustra que, a igual molécula, es el vehículo el que determina la biodisponibilidad, la residencia y la tolerancia. Su rendimiento clínico se optimiza seleccionando a los candidatos por su inflamación, sobre todo por la metaloproteinasa 9, advirtiendo de la latencia y combinándola con una inducción corticoidea que salve las primeras semanas de escozor y espera. Como pilar inmunomodulador del paso 2, la ciclosporina no sustituye a las lágrimas ni a la higiene, sino que añade el control de fondo de la inflamación que rompe el círculo vicioso de la enfermedad.

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