Capítulo 67. Perspectivas de futuro y áreas de incertidumbre

CAPÍTULO 67 Sección VIII Microbioma, investigación y horizonte

Sinopsis

Este es el capítulo de cierre de la obra, y su función no es enumerar promesas sino hacer balance. Recorre primero lo que tres consensos internacionales sucesivos han consolidado hasta convertirlo en patrimonio común: la multifactorialidad, la pérdida de homeostasis, el círculo vicioso, la anomalía neurosensorial y el estatuto de enfermedad sintomática. Después nombra sin eufemismos las seis grandes incertidumbres que siguen abiertas —la disociación entre signos y síntomas, la ausencia de patrón de referencia, el fracaso de tratamientos con racional sólido, la reversibilidad de la atrofia glandular, el peso real del microbioma y la naturaleza del dolor neuropático corneal—, y expone lo que haría falta para resolver cada una. Aborda a continuación las necesidades metodológicas del campo, el estado real de la medicina de precisión, el encuadre de salud pública y equidad, y la perspectiva del paciente en sus cuatro dimensiones críticas: los desenlaces que le importan, la salud mental, la comunicación de la cronicidad y la adherencia. Cierra con una agenda de diez preguntas para la próxima década y con un mensaje al oftalmólogo clínico. La tesis del capítulo es que la incertidumbre, correctamente asumida, no paraliza: define un estilo clínico.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir lo consolidado de lo hipotético en el conocimiento actual del ojo seco.
• Enunciar las grandes incertidumbres del campo y por qué importan clínicamente.
• Reconocer las limitaciones metodológicas que condicionan la evidencia disponible.
• Situar la medicina de precisión en su fase real de desarrollo.
• Encuadrar el ojo seco como problema de salud pública y de equidad.
• Integrar la incertidumbre en un estilo clínico honesto y útil para el paciente.

Introducción

Una obra de referencia puede terminar de dos maneras. Puede cerrar con un catálogo de expectativas —lo que vendrá, lo que se investiga, lo que promete— o puede cerrar con un balance de lo que sabemos y de lo que no. Este capítulo elige lo segundo, entre otras razones porque lo primero ya se ha hecho en el capítulo precedente, dedicado a las terapias emergentes, y porque el lector clínico obtiene más de un inventario honesto de lagunas que de una lista de moléculas en fase preclínica. La pregunta que organiza estas páginas no es qué habrá, sino qué no sabemos y qué haría falta para saberlo.

67.1 Balance de lo consolidado tras tres consensos

Tres talleres internacionales sucesivos —2007, 2017 y 2025— han producido un marco conceptual que hoy puede considerarse patrimonio establecido del campo, y el dato más elocuente es que el tercero declara que la definición del segundo no requería un cambio radical.¹,² En ocho años, el edificio no se ha desmoronado: se ha refinado.

Lo consolidado puede resumirse en seis puntos. La multifactorialidad como axioma: el ojo seco no es una entidad con una causa única, sino un punto final común alcanzado por vías heterogéneas. La pérdida de homeostasis como núcleo conceptual, introducida en 2017³ y ampliada en 2025 de la película lagrimal a «la película lagrimal y/o la superficie ocular», un cambio que no es cosmético porque reconoce al epitelio, a la glándula y al nervio como partes activas del sistema homeostático y no como receptores pasivos del daño.² La hiperosmolaridad y la inestabilidad como motores mecánicos, con la precisión añadida de que los picos osmolares locales en los puntos de rotura pueden alcanzar valores de un orden de magnitud superior a lo que mide cualquier osmómetro de menisco.² El círculo vicioso como esqueleto explicativo de la cronificación. La anomalía neurosensorial, hoy con sustrato anatómico y funcional: remodelado nervioso continuo en el adulto, regeneración lenta e incompleta tras cirugía o inflamación, y cambios persistentes de excitabilidad.⁴ Y el estatuto de enfermedad, no síndrome, y siempre sintomática: signos sin síntomas son enfermedad de la superficie ocular, no ojo seco, una distinción con efectos reales sobre el reembolso, las competencias profesionales y la validación del sufrimiento del paciente.²

Conviene destacar una matización nueva y de gran calado. La inflamación sigue siendo factor etiológico de la definición, pero el consenso de 2025 reconoce evidencia limitada de inflamación en el ojo seco evaporativo, y que la asociación más robusta se da con la deficiencia acuosa —sin que sepamos si ello obedece a una hiperosmolaridad relativamente mayor o a mediadores y proteasas procedentes de la glándula lagrimal enferma.⁴ Esta observación desactiva el reflejo automático de tratar todo ojo seco como enfermedad inflamatoria.

El salto de 2017 a 2025 es, en el fondo, epistemológico: del estadiaje al mecanismo. El marco anterior preguntaba cuán grave era el ojo seco de este paciente; el actual pregunta qué lo está causando en él. Es un cambio de una lógica de intensidad a una lógica de causa, y responde tanto a una necesidad clínica —dirigir el tratamiento— como a una necesidad de desarrollo farmacológico —predecir respondedores—.⁴,⁵ La razón declarada del cambio es concreta: dos tercios o más de los casos son evaporativos, categoría demasiado gruesa para orientar el tratamiento, y entre el 18 % y el 29 % de los pacientes no muestran ni reducción de volumen ni alteración meibomiana evidentes, de modo que sencillamente no caben en la dicotomía clásica.²

67.2 Las grandes incertidumbres

La disociación entre signos y síntomas

El dato es duro y está bien establecido. Una revisión sistemática de 33 estudios poblacionales y de cohorte, con 175 asociaciones signo-síntoma analizadas, halló que la inmensa mayoría de las correlaciones se sitúan entre −0,4 y +0,4.⁶ Traducido: los signos explican como máximo un 15 % de la variabilidad de los síntomas en una población.²,⁶ Un estudio multicéntrico clásico ya había mostrado que ninguna prueba objetiva aislada se correlaciona de forma clínicamente útil con la sintomatología.⁷

Compiten siete explicaciones, ninguna excluyente.² El error de medida, porque muchas pruebas presuntamente objetivas se puntúan a ojo y el orden de realización altera los resultados. El dinamismo temporal, porque el síntoma fluctúa y se promedia sobre una semana mientras el signo se mide en un instante y depende de la humedad, la hora y el uso reciente de lágrimas. La heterogeneidad etiológica, porque mezclar subtipos hunde la correlación, que mejora al analizar los subgrupos por separado. El hecho de que los dos mecanismos nucleares no se miden: correlacionamos síntomas con lo que sabemos medir, no con lo que los produce, porque ni la inflamación ni la función neurosensorial forman parte de la rutina. La comorbilidad de otras enfermedades de superficie. La existencia de signos que sencillamente no duelen, como la disfunción meibomiana en asintomáticos. Y el hecho de que el tratamiento desacopla ambas dimensiones, con lágrimas que mejoran antes el síntoma y ciclosporinas que mejoran antes el signo.

Los moduladores están identificados en ambas direcciones. Predicen más síntomas que signos el sexo femenino, el dolor no ocular, la hiperalgesia demostrada por test sensorial cuantitativo, el trastorno de estrés postraumático, la depresión, la ansiedad, los síndromes de dolor crónico, la alergia, el uso de analgésicos, las citocinas lagrimales elevadas, la menor densidad nerviosa corneal y la mayor densidad de células dendríticas. Predicen menos síntomas que signos la edad avanzada, el síndrome de Sjögren, la enfermedad de injerto contra huésped, la hipertensión y la artrosis.² En una serie de 326 pacientes, la edad se correlacionó negativamente con la discordancia mientras los índices de salud mental lo hicieron positivamente, y el estrés postraumático y la intensidad del dolor no ocular resultaron predictores independientes.⁸

La incertidumbre de fondo debe nombrarse sin adornos: no sabemos si la disociación es artefacto metodológico, reflejo de un mecanismo somatosensorial real que no medimos, o la manifestación de que «ojo seco» agrupa enfermedades distintas con vocabulario sintomático común. Las tres son parcialmente verdaderas y desconocemos en qué proporción. Y falta lo que casi nadie ha hecho: estudios de correlación intrapaciente a lo largo del tiempo, cuando prácticamente todo lo publicado es correlación entre pacientes. Es plausible que dentro del mismo individuo la relación sea mucho más estrecha, y eso cambiaría por completo la interpretación clínica.² La consecuencia práctica, entretanto, es doble: en el anciano, en el Sjögren y en la enfermedad de injerto contra huésped el relato del paciente infraestima el daño; en el paciente joven con dolor crónico o comorbilidad psiquiátrica, el signo infraestima el sufrimiento.

La ausencia de patrón de referencia

No existe patrón oro para el diagnóstico del ojo seco. De ello se sigue algo que rara vez se explicita: la sensibilidad y la especificidad publicadas de cualquier prueba diagnóstica nueva tienen certeza baja por construcción, porque dependen enteramente de cómo se definieron los grupos comparados.² Tres sesgos hacen circular el razonamiento. El sesgo de espectro: cuanto más graves los criterios de inclusión en el grupo enfermo, mejores parecen las cifras. El sesgo de muestreo: los individuos que no cumplen criterios de ninguno de los dos grupos se excluyen, y con ellos se pierde la generalizabilidad al paciente real, que suele ser justamente el ambiguo. Y el sesgo de selección: se valida la prueba nueva contra pruebas que miden lo mismo, demostrando concordancia y no validez.

El caso paradigmático es la osmolaridad. Una revisión sistemática de 33 estudios y 1.362 ojos de sujetos sanos, asintomáticos y sin signos, encontró una media ponderada de 298 mOsm/L con un intervalo de confianza del 95 % de 282 a 321, y —el dato demoledor— el 28,3 % de esos ojos sanos superaba el umbral de 308 mOsm/L.⁹ Un corte que clasifica como enfermo a más de uno de cada cuatro sanos no puede sostener por sí solo un diagnóstico. Añádase que el punto de muestreo a lo largo del margen palpebral altera el valor y que el osmómetro toma la muestra del menisco mientras la hiperosmolaridad relevante ocurre sobre el epitelio, en los puntos de rotura.² El problema se repite en la inestabilidad: la fluoresceína desestabiliza la película que pretende medir y aumenta su volumen, y los algoritmos de detección automática del tiempo de rotura no invasivo se calibran contra los dispositivos existentes precisamente porque no hay patrón oro.²

Aquí espera una trampa a la inteligencia artificial. El aprendizaje automático podría objetivar las pruebas, pero necesita un grupo de referencia contra el que entrenarse; sin patrón oro sólo puede aprender a imitar el juicio humano actual, sesgos incluidos. Donde sí aporta valor demostrado es en la segmentación estructural de imagen, mientras que la graduación automática de la tinción sigue siendo mucho más difícil.² Y la salida que propone el propio consenso resulta reveladora: recurrir a metodología Delphi para fijar cómo graduar la gravedad, qué cortes usar en los factores etiológicos que carecen de umbral basado en evidencia y cuáles son las mejores prácticas de tinción.² Que un consenso de 2025 deba remitir a técnicas de consenso para definir cortes es la medida más honesta del estado del campo.

Por qué fracasan tratamientos con racional sólido

El omega-3 es el arquetipo. El racional era impecable: precursores de mediadores prorresolutivos, modulación del equilibrio proinflamatorio, datos epidemiológicos consistentes y varios ensayos pequeños positivos. El estudio DREAM, multicéntrico, aleatorizado, con doce meses de seguimiento, no encontró diferencia significativa frente a placebo,¹⁰ y la revisión Cochrane concluye que el papel de estos ácidos grasos sigue siendo incierto, con certeza de la evidencia baja o moderada.¹¹

Las hipótesis explicativas son todas plausibles y ninguna demostrada. El comparador pudo no ser inerte. El efecto placebo fue masivo: en el propio DREAM ambos grupos mejoraron sustancialmente en los primeros tres meses.¹² La población no estaba estratificada, de modo que si el fármaco actúa sobre la inflamación y la muestra era mayoritariamente evaporativa con poca inflamación, la dilución del efecto era previsible. La farmacogenómica pudo intervenir, pues el genotipo de linfotoxina alfa modula la respuesta inflamatoria a estos ácidos grasos y se ha propuesto como el eslabón perdido que explicaría por qué unos pacientes responden y otros no.⁵,¹³ Y los desenlaces pudieron estar mal elegidos: un cuestionario con gran variabilidad intraindividual frente a un efecto real modesto condena al ensayo a la negatividad aunque el fármaco funcione. La posición actual del consenso es matizada y honesta: la evidencia global sigue sugiriendo beneficio, pero la fuente, la dosis y la proporción óptimas siguen sin establecerse.⁵

La generalización importa más que el caso. La estructura del fallo —racional mecanicista sólido, población no estratificada, desenlace ruidoso y placebo potente— explica buena parte del cementerio terapéutico del campo, y el consenso lo dice sin rodeos: los índices clásicos son insuficientes para sostener el desarrollo moderno de fármacos.⁴ El corolario incómodo es que cientos de millones de euros de desarrollo dependen de predecir respondedores frente a no respondedores, y hoy no es posible anticipar qué paciente responderá a un antiinflamatorio y cuál a un simple lubricante.⁴

La atrofia glandular

El dogma vigente sostiene que la pérdida de acinos meibomianos es irreversible y que la meibografía es un registro acumulativo y permanente del daño. La evidencia empieza a cuestionarlo: en una serie retrospectiva de 79 pacientes con más de un año de seguimiento mediante meibografía cuantitativa automatizada, el 34,2 % mostró mejoría del área glandular, frente a un 30,4 % que empeoró, asociándose la recuperación a menor edad, sexo masculino, tratamiento con luz pulsada y mejoría de la tinción corneal.¹⁴

Lo que no sabemos es más relevante que lo que sabemos. Ignoramos si ese aumento de área es regeneración acinar verdadera o repermeabilización de conductos previamente obstruidos y no visualizables —la meibografía mide señal, no biología—; si existe un punto de no retorno y dónde se sitúa; si intervenir precozmente en la disfunción incipiente previene la atrofia a diez o veinte años, pues no hay un solo ensayo preventivo de esa duración; y si la atrofia del anciano es enfermedad o involución fisiológica. De la respuesta depende que el manejo de la disfunción meibomiana se conciba como paliativo —mantener funcionantes las glándulas que quedan— o como modificador de enfermedad —preservar glándulas que de otro modo se perderían—. Hoy actuamos como si fuera lo segundo sin evidencia que lo respalde.

El peso real del microbioma

La secuenciación metagenómica ha identificado composiciones microbianas propias en pacientes con ojo seco y abundancias relativas que correlacionan con proteínas lagrimales concretas, sugiriendo una interacción entre proteoma y microbioma en la defensa antipatógena y la modulación inflamatoria.⁴ Pero un problema técnico relativiza casi todo lo anterior: la superficie ocular es un entorno de biomasa extraordinariamente baja, y en esas condiciones la contaminación del reactivo, del kit de extracción y del laboratorio puede igualar o superar la señal biológica real, de modo que diferencias atribuidas a los grupos pueden reflejar diferencias de manipulación de la muestra.¹⁵ Los controles negativos son imprescindibles y con frecuencia no se comunican.

Las preguntas abiertas son básicas: si la disbiosis es causal o consecuencia de la inflamación, la hiperosmolaridad y el uso crónico de conservantes; si existe un microbioma ocular normal estable o un ecosistema transitorio dependiente de la piel periocular; y si las diferencias descritas entre etnias son biológicas o metodológicas.⁴ La posición defendible hoy es que el microbioma es generador de hipótesis, no de decisiones: no existe ninguna intervención sobre él con evidencia suficiente para recomendarla.

El dolor neuropático corneal

La cuestión de fondo es nosológica: ¿es una enfermedad distinta que comparte síntomas con el ojo seco, o el extremo de un continuo de nocicepción que arranca en el ojo seco inflamatorio y termina en la sensibilización central? La formulación más útil disponible es la del continuo —dolor nociceptivo periférico, sensibilización periférica, sensibilización central—, con solapamiento en cada tramo.¹⁶ A favor de la naturaleza neuropática hay sustrato objetivo: microneuromas visibles por microscopía confocal, densidad nerviosa disminuida, tortuosidad alterada, expresión aumentada de canales de sodio y activación demostrada por resonancia funcional de cortezas somatosensorial, insular y cingulada anterior.⁴

Lo que falta es igualmente concreto. No hay criterios diagnósticos consensuados, y el propio consenso señala que se necesitan más estudios para establecer si la microscopía confocal puede diferenciar de forma fiable los factores etiológicos —el neural incluido— en un paciente concreto.² No sabemos cuándo el dolor agudo se cronifica ni por qué en unos pacientes sí y en otros no tras la misma cirugía. No existen ensayos aleatorizados de calidad para las opciones que empleamos. Y desconocemos qué proporción de los llamados ojos secos refractarios son en realidad dolor neuropático mal etiquetado.

67.3 Necesidades metodológicas

El informe diagnóstico se cierra con una frase que merece citarse: un abordaje estandarizado es imprescindible, y es crítico que todos los profesionales e investigadores adopten el mismo para que el campo avance.² Ya está estandarizado el cribado con un único cuestionario,²,¹⁷ la secuencia de pruebas de menos a más invasiva y el control ambiental durante la medida; siguen sin estandarizar la dosis y el momento de los colorantes, la graduación de la gravedad y varios cortes.²

La armonización de desenlaces está cuantificada, y la cifra es elocuente. Una revisión sistemática de 300 ensayos aleatorizados publicados entre 2016 y 2024 encontró que los dominios más usados fueron la estabilidad de la película (90,6 %), la valoración global de síntomas (84,3 %) y la tinción corneal (75,7 %), con inconsistencia considerable en los instrumentos de medida dentro de cada dominio y, sobre todo, con sólo un 28,0 % de los ensayos informando de acontecimientos adversos.¹⁸ Ese último dato es un problema de calidad ética, no de metodología fina. Lo que hace falta es un conjunto básico de desenlaces consensuado y exigible; sin él, los metaanálisis seguirán comparando lo incomparable.

La laguna mayor, sin embargo, es la historia natural. El consenso afirma sin ambages que no está clara, y que tampoco sabemos cuándo se involucra la inflamación ni cuándo la aguda se transforma en crónica.⁴ Lo poco disponible es contradictorio: en una serie de 784 pacientes con una duración media de enfermedad de 10,5 años, el empeoramiento autorreferido afectó al 24 % en síntomas de superficie y al 29 % en síntomas visuales —es decir, la mayoría no empeoró—,¹⁹ mientras que el análisis a dos años del DREAM no observó progresión de signos ni de síntomas tras la mejoría inicial de los tres primeros meses.¹² La interpretación honesta es que el ojo seco moderado, tratado y en contexto de ensayo, tiende a la estabilidad más que a la progresión inexorable; pero son poblaciones seleccionadas, dos años es un horizonte corto para una enfermedad de décadas, el patrón puede ser de brotes y remisiones, y nadie ha seguido prospectivamente una cohorte de ojo seco leve y no tratado durante veinte años.

Queda un asunto que una obra de referencia no debe eludir: la independencia de la industria. Buena parte de la evidencia terapéutica procede de ensayos financiados por el fabricante del producto evaluado, con comparadores y desenlaces elegidos por el promotor; algunos paneles de consenso citados están patrocinados, y el propio informe lo hace constar.² El DREAM, financiado con fondos públicos, es el modelo de lo que hace falta —y no es casualidad que sea el estudio que dio negativo—.¹⁰

67.4 Medicina de precisión: dónde estamos realmente

La estratificación por factores etiológicos ya es una forma de medicina de precisión, aunque sin biomarcador molecular: identifica qué mecanismos operan en este paciente y los empareja con tratamientos de mecanismo concordante.²,⁵ Es el paso más practicable hoy, y debe presentarse como tal. Pero sus límites son reales: los factores no son mutuamente excluyentes y la mayoría de pacientes tiene varios, para algunos no hay corte validado, y no existe evidencia prospectiva de que tratar por factor etiológico dé mejores resultados que el escalonamiento clásico. El propio consenso lo formula en condicional: el enfoque «debería» mejorar los resultados.⁵ Es una hipótesis razonada, no un hecho demostrado.

La farmacogenómica es el terreno menos desarrollado; el ejemplo mejor documentado sigue siendo el polimorfismo ya citado como modulador de la respuesta al omega-3,¹³ y no existe ninguna prueba farmacogenómica validada para guiar una decisión terapéutica en esta enfermedad. Las ómicas de la lágrima ilustran a la vez la promesa real y la inflada. El trabajo proteómico fundacional identificó un panel de proteínas lagrimales alteradas con capacidad discriminatoria,²⁰ y quince años después ninguna de ellas se usa en consulta; el único marcador con recorrido comercial se mide como proteína total y no como actividad enzimática, cuando lo relevante es la enzima activa.² La lipidómica revela alteraciones específicas de clase y especie lipídica, no simplemente «menos lípidos».²¹ La metabolómica discrimina perfiles entre grados de enfermedad en series pequeñas sin validación externa.²² Y del microARN lagrimal se han identificado centenares de especies, la mayoría de función desconocida y con resultados contradictorios en la dirección de su relación con la inflamación.⁴ El cuello de botella es común y está bien formulado: hacen falta kits de punto de atención para identificar los factores etiológicos y, sobre todo, estudios independientes de validación y replicación.² El campo está saturado de cohortes de derivación y vacío de cohortes de validación.

El reto real es el paso del biomarcador a la decisión. Un biomarcador sólo vale si cambia lo que hago con el paciente, lo que exige cuatro requisitos acumulativos: validez analítica, validez clínica en cohorte independiente, utilidad clínica —existe una decisión distinta según el resultado y esa decisión mejora el desenlace— y viabilidad en punto de atención. Hoy ningún biomarcador lagrimal cumple los cuatro. El precedente más cercano es la observación de que los pacientes con metaloproteinasa positiva obtuvieron mayor beneficio de la ciclosporina tópica que los negativos:² ese es exactamente el tipo de estudio —biomarcador predictivo de respuesta— que el campo necesita multiplicar. La medicina de precisión en el ojo seco no fracasará por falta de datos ómicos, sino por falta de estudios que liguen el dato a una decisión y demuestren que la decisión guiada supera a la estándar.

67.5 Prevención, salud pública y equidad

Un metaanálisis de 119 estudios y más de quince millones de participantes sitúa la prevalencia global agrupada en el 34,6 %, con disparidades regionales marcadas, mayor frecuencia en mujeres y un rango del 6,9 % al 53,8 % según el criterio diagnóstico empleado.²³ Ese rango, dentro del mismo metaanálisis, no es variabilidad biológica: es el precio directo de la falta de estandarización descrita más arriba. No sabemos cuánta gente tiene ojo seco, y esa es una incertidumbre de salud pública de primer orden, porque condiciona la planificación, la financiación y la prioridad política.

Los vectores que empujan la prevalencia al alza son tres y todos apuntan en la misma dirección. El envejecimiento poblacional garantiza el crecimiento absoluto de casos aunque la prevalencia por edad no cambiara.⁴ El entorno digital, con reducción y alteración del parpadeo y aumento de la exposición interpalpebral, constituye un experimento poblacional en curso sin grupo control, y a edades cada vez más tempranas.⁴,²⁴ Y la contaminación atmosférica, sobre la que un análisis de casi catorce mil participantes aporta un matiz metodológico valioso: el número acumulado de días al año por encima de un umbral se asoció a mayor prevalencia, mientras que la media anual de calidad del aire no se asoció.²⁵ La conclusión —que el objetivo relevante de prevención son los episodios extremos y no la exposición media— tiene implicaciones directas sobre las políticas de alerta. El cambio climático interactúa con todo lo anterior, aunque aquí la evidencia sea todavía sobre todo modelizadora.²⁴

¿Justifica esto un cribado poblacional? Confrontado con los criterios clásicos, el balance es instructivo. Se cumple el de magnitud del problema²³,²⁶ y parcialmente el de disponibilidad de una prueba breve y validada,¹⁷ aunque se trate de un cribado de síntomas y no de enfermedad. No se cumplen el de historia natural conocida,⁴,¹⁹ el de fase latente detectable —la enfermedad se define por el síntoma, luego el asintomático con signos no es, por definición, un caso— ni el de tratamiento que modifique el pronóstico si se aplica precozmente. La posición defendible es que no está justificado el cribado poblacional universal, y sí lo está el cribado oportunista dirigido a grupos de riesgo: prequirúrgicos, usuarios de lentes de contacto, pacientes con glaucoma en tratamiento crónico, enfermedades autoinmunes, injerto contra huésped, tratamientos anticolinérgicos o antiandrogénicos y carga digital laboral intensa.

El coste está calculado, pero con datos antiguos. Un modelo estadounidense estimó 783 dólares anuales por paciente desde la perspectiva del pagador y 11.302 dólares desde la perspectiva social, dominados por la pérdida de productividad,²⁷ y una revisión internacional confirma el predominio de los costes indirectos y un gradiente de deterioro de la calidad de vida proporcional a la gravedad.²⁶ Ambos son previos a la irrupción del arsenal caro actual, y nadie ha recalculado la carga con él ni existen apenas análisis de coste-efectividad comparando estrategias.

Queda la equidad, y una obra de referencia debe decirlo con claridad. El arsenal está desigualmente disponible entre países y sistemas. Muchos tratamientos eficaces no están financiados y se pagan de bolsillo, de modo que el ojo seco es una enfermedad con copago encubierto elevado, y el gasto mensual elevado se asoció a empeoramiento autorreferido.¹⁹ Las guías internacionales se construyen sobre evidencia generada en poblaciones de renta alta, mientras que la mayor prevalencia se describe justamente en la región con menos evidencia propia.²³ Y hay una dimensión emergente que apenas tiene literatura: el impacto ambiental y la huella de carbono de la producción, uso y eliminación de instrumentos, colorantes, consumibles y envases, con el monodosis sin conservante como ejemplo obvio de tensión entre beneficio clínico y coste ambiental.²

67.6 El paciente en el centro

Existe un desajuste medible entre lo que miden los ensayos y lo que importa al paciente: se mide la estabilidad de la película en nueve de cada diez ensayos, mientras el impacto en la vida diaria, la fluctuación visual funcional, el sueño o la capacidad de trabajar frente a una pantalla aparecen mucho menos.¹⁸ El paciente pregunta tres cosas —por qué le pasa esto, si se va a quedar ciego y si se va a curar— y ninguna de las tres se responde con un tiempo de rotura.

La asociación con la salud mental es robusta y replicada. Un estudio poblacional sobre 460.611 pacientes halló odds ratio ajustadas de 2,8 para ansiedad y 2,9 para depresión,²⁸ y un metaanálisis de 22 estudios y casi tres millones de pacientes confirmó cifras prácticamente idénticas, con mayor prevalencia y gravedad de la depresión en el Sjögren primario.²⁹ Pero ningún estudio incluido informó de incidencia, lo que significa que desconocemos la dirección de la flecha. Siguen abiertas tres hipótesis: que el ojo seco crónico y doloroso cause el malestar psicológico; que la depresión y la ansiedad amplifiquen la percepción sintomática, lo que es coherente con que la salud mental prediga más síntomas que signos;²,⁸ o que compartan sustrato —sensibilización central, comorbilidad de dolor crónico— cuando no que intervenga un factor de confusión mayúsculo y rara vez controlado: los propios antidepresivos anticolinérgicos, con efecto directo sobre la secreción lagrimal. La consecuencia clínica es doble: preguntar por el estado de ánimo forma parte de la evaluación del ojo seco grave, y el antidepresivo puede ser simultáneamente tratamiento del paciente y causa de su ojo seco.

Comunicar la cronicidad es un elemento del proceso asistencial y no un adorno. El consenso recomienda comunicación bidireccional activa, explicación explícita de la naturaleza crónica, fijación de expectativas realistas y empoderamiento del paciente en su propio plan; y propone algo concreto y de alto rendimiento: enseñar al paciente las imágenes obtenidas durante la visita de subclasificación, como traducción práctica de la toma de decisiones compartida.² Los cinco mensajes que el clínico debe saber dar son que se trata de una enfermedad crónica y no de una infección que se cura con un ciclo; que el objetivo es el control y no la curación; que no conduce a la ceguera pero sí puede deteriorar seriamente la calidad de vida; que el tratamiento tarda semanas o meses en mostrar efecto; y que la mejoría de los síntomas y la de los signos pueden no ir de la mano sin que eso signifique fracaso.

Y queda la adherencia, el problema no resuelto. Una encuesta a 2.645 pacientes mostró que sólo el 10,2 % instilaba el colirio con la frecuencia prescrita, y que el motivo más frecuente era la instilación a demanda para aliviar los síntomas, referida por el 61,3 %; la mejoría sintomática fue significativamente mayor en quienes seguían la pauta regular.³⁰ La adherencia es peor aquí que en otras enfermedades crónicas por razones identificables: la lógica del paciente es la del alivio a demanda porque el refuerzo conductual empuja al uso sintomático y no al preventivo; los tratamientos etiológicos tienen latencia larga y escozor inicial; los regímenes son complejos; el coste de bolsillo pesa; y no existe métrica objetiva, pues casi todo lo que sabemos es autorreportado y el autorreporte sobreestima. Es un ejemplo perfecto de laguna barata de investigar y enorme de impacto.

Aplicación clínica

Cuatro consecuencias prácticas se siguen de asumir la incertidumbre descrita. Escuchar antes que medir: si los signos explican el 15 % de los síntomas, el otro 85 % está en la anamnesis. Buscar la causa y no sólo la gravedad, que es lo que aporta el enfoque por factores etiológicos y el modo de que el tratamiento tenga alguna probabilidad de acertar. Explicar la cronicidad desde el primer día, porque la expectativa mal fijada es la primera causa de fracaso percibido y de abandono terapéutico. Y sospechar del propio éxito y del propio fracaso: ni la mejoría prueba que el fármaco funcione, dado el tamaño del efecto placebo en esta enfermedad, ni el fracaso prueba que no funcione, pues puede deberse a no adherencia, a un factor etiológico mal identificado o a un dolor neuropático mal etiquetado.

Controversias e incertidumbres

Todo el capítulo lo es. Diez preguntas resumen la agenda que la próxima década debería responder. Cuál es la historia natural de la enfermedad, mediante cohortes prospectivas de al menos diez años fenotipadas al inicio.⁴,¹²,¹⁹ Si podemos predecir quién responde a qué, mediante biomarcadores predictivos de respuesta con validación externa.²,⁴ Qué significa la disociación signo-síntoma, mediante correlación intrapaciente longitudinal.²,⁶ Si la atrofia glandular es reversible y hasta qué punto, con seguimiento largo y ensayos de intervención preventiva.¹⁴ Cómo se define y se trata el dolor neuropático corneal.²,¹⁶ Qué desenlaces debe medir todo ensayo, completando el conjunto básico y haciéndolo exigible.¹⁸ Qué cortes usar donde no hay evidencia, mediante procesos Delphi rigurosos.² Si el microbioma es causa, consecuencia o ruido, con controles negativos obligatorios y replicación transcultural.⁴,¹⁵ Cuánta enfermedad hay realmente y cuánto cuesta con el arsenal actual.²³,²⁶,²⁷ Y qué proporción del fracaso terapéutico es en realidad no adherencia.³⁰ A ellas debe añadirse la pregunta que valida todo el edificio: si el manejo guiado por factores etiológicos mejora los resultados frente al escalonamiento clásico, lo que exige un ensayo pragmático comparativo que nadie ha hecho.²,⁵

Puntos clave

• Tres consensos convergentes han consolidado la multifactorialidad, la pérdida de homeostasis, el círculo vicioso y la anomalía neurosensorial.
• El cambio de 2017 a 2025 es epistemológico: del estadiaje al mecanismo.
• Los signos explican como máximo el 15 % de la variabilidad sintomática, y no sabemos por qué.
• No existe patrón de referencia: la exactitud diagnóstica publicada tiene certeza baja por construcción.
• El 28,3 % de ojos sanos supera el umbral de osmolaridad usado para diagnosticar.
• El fracaso del omega-3 es el arquetipo del fallo translacional: racional sólido, población no estratificada, desenlace ruidoso y placebo potente.
• La reversibilidad de la atrofia meibomiana está cuestionada pero no demostrada.
• El microbioma ocular es hoy generador de hipótesis, no de decisiones.
• Ningún biomarcador lagrimal cumple los cuatro requisitos que lo harían clínicamente útil.
• Sólo uno de cada diez pacientes instila el colirio a la pauta prescrita.
• El enfoque por factores etiológicos es una hipótesis razonada, no un hecho demostrado.

Conclusiones

Hemos avanzado de verdad. En menos de veinte años el ojo seco ha pasado de ser un cajón de sastre sintomático a una enfermedad con definición consensuada, mecanismos identificados, algoritmo diagnóstico reproducible y un arsenal terapéutico impensable en 2007. Tres consensos internacionales sucesivos, con centenares de expertos y metodología explícita, convergen; y la convergencia, en medicina, es un dato.

Y sin embargo no sabemos lo esencial. No sabemos cómo evoluciona la enfermedad que tratamos. No tenemos patrón de referencia contra el que validar nuestras pruebas. No podemos predecir quién responderá a qué. Y no entendemos por qué el síntoma y el signo se comportan como si midieran cosas distintas. Un capítulo de cierre que ocultara esto no serviría al lector.

La incertidumbre, sin embargo, no paraliza: obliga a un estilo clínico concreto, el que se ha descrito más arriba y que se resume en escuchar, buscar la causa, explicar la cronicidad y desconfiar por igual del éxito y del fracaso aparentes. El paciente, por lo demás, no espera certeza; espera compañía competente. El ojo seco es una enfermedad crónica sin curación, con mala prensa entre los propios oftalmólogos y con un sufrimiento que las pruebas no capturan. Reconocerlo, nombrarlo y acompañarlo con honestidad es ya tratamiento.

El consenso vigente no es un punto final sino un estado de la cuestión con fecha de caducidad: habrá un cuarto taller y corregirá cosas que hoy damos por firmes. Lo que esta obra ha intentado transmitir no es, por tanto, un conjunto de certezas, sino un modo de pensar la superficie ocular: multifactorial, mecanicista, centrado en el paciente y honesto sobre sus límites. Ese método sobrevivirá a los consensos que lo formularon.

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