Capítulo 17. Sexo, género y hormonas

CAPÍTULO 17 Sección III Epidemiología y factores de riesgo

Sinopsis

El predominio femenino es uno de los rasgos más constantes del ojo seco, y su explicación reside en gran medida en el sexo, el género y las hormonas. Este capítulo, basado en el informe específico del TFOS y en su actualización del DEWS III, distingue primero los conceptos de sexo y género y su relevancia clínica. Desarrolla después el papel de los andrógenos como principal soporte trófico de la glándula lagrimal y de las glándulas de Meibomio, y el déficit androgénico como mecanismo unificador de las formas acuodeficiente y evaporativa. Aborda el papel complejo y a menudo contradictorio de los estrógenos y la progesterona, y analiza los distintos estados hormonales —la menopausia, la terapia hormonal sustitutiva con su paradójico efecto agravante, el embarazo, los inhibidores de aromatasa y el síndrome de ovario poliquístico—. Se revisan las diferencias sexuales en la anatomía, la fisiología y la sensibilidad al dolor de la superficie ocular, y las implicaciones de las terapias hormonales, incluida la de afirmación de género. El capítulo concluye con las implicaciones clínicas, entre ellas el mensaje contraintuitivo de que la terapia hormonal sistémica empeora el ojo seco y el estrógeno tópico no lo mejora.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir los conceptos de sexo y género y su relevancia en el ojo seco.
• Explicar el papel trófico de los andrógenos y el déficit androgénico como mecanismo unificador.
• Valorar el papel complejo de los estrógenos y la progesterona en la superficie ocular.
• Interpretar el efecto de los distintos estados hormonales sobre el ojo seco.
• Reconocer las diferencias sexuales en la superficie ocular y en la sensibilidad al dolor.
• Aplicar las implicaciones clínicas, incluida la paradoja de la terapia hormonal sustitutiva.

Introducción

Que el ojo seco sea más frecuente en las mujeres es un hecho epidemiológico bien establecido, y su explicación constituye uno de los capítulos más fascinantes de la fisiopatología de la superficie ocular.¹ El TFOS dedicó a esta cuestión un informe específico en el marco del DEWS II, actualizado por el DEWS III, que distingue con precisión las contribuciones del sexo —las características biológicas—, del género —la autorrepresentación y la respuesta social— y de las hormonas.²,¹

La distinción no es meramente terminológica. Las diferencias ligadas al sexo derivan de las hormonas, los cromosomas sexuales, los factores autosómicos sexo-específicos y la epigenética; las ligadas al género, de las conductas de búsqueda de atención y del uso de los servicios sanitarios.¹ Ambas dimensiones influyen en el riesgo, la presentación y el manejo del ojo seco. Y en el centro de las diferencias sexuales se sitúan las hormonas, en particular los andrógenos, cuyo papel trófico sobre la glándula lagrimal y las glándulas de Meibomio es hoy uno de los pilares de la comprensión de la enfermedad.

Este capítulo desarrolla sucesivamente la distinción entre sexo y género, el papel de los andrógenos, el de los estrógenos y la progesterona, los distintos estados hormonales, las diferencias sexuales anatómicas y sensitivas, las terapias hormonales y las implicaciones clínicas. Es un capítulo con conclusiones contraintuitivas —la terapia hormonal sistémica empeora el ojo seco— que el clínico debe conocer.

17.1 Sexo, género y el predominio femenino

El sexo distingue al varón de la mujer por sus características biológicas, mientras que el género se refiere a la autorrepresentación como hombre o mujer y a la respuesta de las instituciones sociales a esa presentación; no son sinónimos.²,¹ Ambos influyen en el ojo seco, y de maneras distintas: el sexo, a través de las hormonas, los cromosomas y la epigenética; el género, a través de las conductas de búsqueda de atención y del acceso al sistema sanitario.¹

El predominio femenino del ojo seco, más marcado en las mujeres de mayor edad, tiene un sustrato biológico bien caracterizado. Las glándulas lagrimales femeninas son más susceptibles a la degeneración senil —con mayor frecuencia de atrofia acinar, fibrosis e infiltración linfocítica—, posiblemente por influencias hormonales, por la retirada estrogénica de la menopausia y por una mayor susceptibilidad genética.¹ A ello se suma que las enfermedades autoinmunes, y en particular el síndrome de Sjögren, afectan predominantemente a las mujeres, y que el sexo influye en la expresión de miles de genes en la glándula lagrimal.¹ El predominio femenino no es, por tanto, un artefacto de una mayor tendencia a consultar, sino la expresión de diferencias biológicas profundas.

17.2 Los andrógenos

Los andrógenos son, en palabras del informe del TFOS, extremadamente importantes en la regulación de la superficie ocular y sus anejos, y median muchas de las diferencias sexuales de estos tejidos.²,¹ El concepto clave es que el déficit androgénico se asocia y es factor de riesgo tanto del ojo seco acuodeficiente como del evaporativo, lo que lo convierte en un mecanismo unificador de ambas formas.³,⁴ El sustrato molecular está bien establecido: se han identificado el receptor de andrógenos y la 5α-reductasa en los tejidos oculares, incluidas la glándula lagrimal y las de Meibomio.⁵

El mecanismo de acción de los andrógenos es doble. Sobre las glándulas de Meibomio, regulan la expresión de los genes de la lipogénesis y controlan la síntesis del meibum; la dihidrotestosterona, además, suprime la expresión de genes proinflamatorios en las células epiteliales meibomianas, lo que contribuye a la ausencia habitual de inflamación en la glándula sana.⁶,⁷ Sobre la glándula lagrimal, sostienen la secreción acuosa y la de inmunoglobulina A. La evidencia clínica del papel androgénico es contundente: la terapia antiandrogénica para el cáncer de próstata aumenta los signos y síntomas de disfunción meibomiana y de ojo seco; el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, modelo humano de déficit de acción androgénica, se asocia a alteraciones del meibum y de la superficie ocular; y la testosterona transdérmica alivia los signos y síntomas del ojo seco en individuos con déficit androgénico.¹,⁸

17.3 Los estrógenos y la progesterona

El papel de los estrógenos en el ojo seco es notablemente más complejo y, a menudo, contradictorio que el de los andrógenos. Se han identificado receptores de estrógenos y de progesterona en la glándula lagrimal, las de Meibomio, la conjuntiva y la córnea, pero los efectos observados varían según el modelo y la dosis.⁹ Los estudios experimentales ofrecen resultados discordantes: la ovariectomía genera signos de ojo seco reversibles con estrógenos en algunos modelos, pero la ausencia estrogénica completa no causa inflamación lagrimal ni ojo seco acuodeficiente en el ratón; y en cuanto al efecto inmunitario, las dosis altas de estrógeno tienden a suprimir la respuesta inmune y las fisiológicas a potenciarla.¹ Esta ambivalencia se refleja en la clínica: el ensayo más reciente de estradiol tópico en mujeres posmenopáusicas con ojo seco moderado o grave no mostró diferencias frente al placebo.¹⁰

La progesterona, por su parte, parece tener un efecto beneficioso sobre el dolor y la molestia oculares. La aplicación tópica de progesterona produjo antinocicepción corneal en modelos animales y redujo los síntomas en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped ocular, un efecto atribuido a la modulación de la rama oftálmica del trigémino; los progestágenos, de hecho, se unen a múltiples receptores, incluidos los de glucocorticoides y andrógenos.¹,¹¹ El conjunto de estos datos ilustra que la regulación hormonal de la superficie ocular no se reduce a un simple antagonismo entre andrógenos «buenos» y estrógenos «malos», sino que responde a un equilibrio complejo y dependiente del contexto.¹²

17.4 Los estados hormonales

Los distintos estados hormonales de la vida modifican el riesgo de ojo seco, a veces de forma sorprendente. La menopausia, con su retirada estrogénica y su degeneración lagrimal senil, se asocia a un mayor riesgo de ojo seco.¹ El hallazgo más contraintuitivo es el de la terapia hormonal sustitutiva: lejos de mejorar el ojo seco, lo empeora. En el Women’s Health Study, la terapia hormonal —especialmente con estrógenos solos— se asoció a una mayor prevalencia de síndrome de ojo seco y de síntomas, con un riesgo que aumentaba con la duración del uso.¹³ Este dato tiene implicaciones clínicas directas, pues obliga a considerar la terapia hormonal como un posible factor agravante en la paciente posmenopáusica con ojo seco.

Otros estados hormonales completan el cuadro. Los inhibidores de aromatasa, que bloquean la síntesis de estrógenos en el tratamiento del cáncer de mama, aumentan la prevalencia de ojo seco y alteran las glándulas de Meibomio, un dato que apoyaría un papel del estrógeno, aunque confundido por la ansiedad y el insomnio que estos fármacos provocan.¹⁴ El embarazo y la fecundación in vitro se han asociado a síntomas de ojo seco, y el síndrome de ovario poliquístico se relaciona con disfunción meibomiana y peor función lagrimal, con variaciones según el fenotipo.¹,¹⁵ El efecto neto de cada estado hormonal, resumido en la tabla del capítulo, es heterogéneo y no siempre predecible.

17.5 Las diferencias sexuales en la superficie ocular

Más allá de las hormonas, existen diferencias sexuales anatómicas y fisiológicas en la superficie ocular y sus anejos, recogidas en el informe del DEWS III. En la glándula lagrimal hay diferencias en la expresión génica, la morfología y la respuesta inmunitaria, con una susceptibilidad a la inflamación que depende del sexo y del modelo animal.¹ En las glándulas de Meibomio, las diferencias de expresión génica son marcadamente dependientes de la especie —hasta el punto de que el ratón no es un modelo óptimo para estudiar las diferencias sexuales humanas—, y la prevalencia de disfunción meibomiana por sexo es inconsistente.¹

En la córnea, los varones tienen un epitelio más grueso, mientras que las mujeres presentan mayor sensibilidad corneal, mayor regeneración nerviosa y una cicatrización epitelial más lenta.¹ Existe, además, un dimorfismo sexual del parpadeo, que el ojo seco acentúa.¹ Especialmente relevante es la dimensión del dolor y la sensibilidad: tanto el dolor crónico como el ojo seco son más frecuentes en las mujeres, y las diferencias sugieren un mecanismo biológico más que sociocultural. En una cohorte de sujetos jóvenes sanos, las diferencias sexuales en la superficie ocular y en la sensibilidad al dolor se vincularon a los mayores síntomas de ojo seco de las mujeres, lo que ayuda a explicar la disparidad entre síntomas y signos.¹ Un sesgo metodológico notable es que, pese a esta mayor afectación femenina, la mayoría de los estudios de mecanismos del dolor se realizan en roedores macho.¹

17.6 Las terapias hormonales

El estudio de los modelos de déficit o de modificación hormonal aporta información valiosa. El síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, en el que la señalización del receptor androgénico está funcionalmente ausente, constituye un modelo humano que confirma el papel trófico de los andrógenos: estos pacientes presentan alteraciones de las secreciones de las glándulas de Meibomio, del perfil lipídico del meibum y de la superficie ocular, con signos de disfunción meibomiana y de ojo seco.¹⁶,¹⁷

La terapia hormonal de afirmación de género es un área emergente y poco estudiada. Una serie de casos en personas transgénero documentó, en las mujeres trans tratadas con estrógenos y antiandrógenos, casos de ojo seco previo y de novo, coherentes con la estrogenización y la supresión androgénica de las glándulas de Meibomio y lagrimal.¹ El impacto de estas terapias sobre la salud ocular requiere más investigación, y su abordaje se ve dificultado por la falta de conocimiento especializado y por las barreras socioculturales que afronta este colectivo.¹ Estos datos, aunque preliminares, refuerzan la coherencia del modelo androgénico y anticipan una necesidad clínica creciente.

17.7 Implicaciones clínicas y terapéuticas

Las implicaciones clínicas de este capítulo son de dos tipos. Las primeras, diagnósticas: la evaluación del estado hormonal —el uso de antiandrógenos o de inhibidores de aromatasa, la menopausia, la terapia hormonal sustitutiva, el síndrome de ovario poliquístico, la terapia de afirmación de género— debe formar parte de la anamnesis del paciente con ojo seco, pues cada uno de estos estados modifica el riesgo.²,¹ Las segundas, terapéuticas y en parte contraintuitivas: la terapia hormonal sustitutiva sistémica puede empeorar el ojo seco, y el estrógeno tópico no ha demostrado eficacia, dos mensajes que corrigen intuiciones erróneas frecuentes.¹³,¹⁰

En el plano de las terapias en investigación, el papel trófico de los andrógenos ha abierto una línea prometedora: la testosterona transdérmica alivió los signos y síntomas del ojo seco en individuos con déficit androgénico, y las prohormonas androgénicas —como la dehidroepiandrosterona, precursora de la síntesis intracrina de andrógenos en los tejidos oculares— constituyen una diana racional, aunque todavía sin ensayos concluyentes.¹,³ La disponibilidad de células epiteliales meibomianas humanas en cultivo permite, además, el cribado de fármacos con acción androgénica sobre la lipogénesis del meibum.¹⁸ El tratamiento hormonal del ojo seco, en suma, es un campo prometedor pero aún en desarrollo, en el que las intuiciones simples —dar estrógenos a la mujer posmenopáusica— resultan equivocadas.

Aplicación clínica

En la práctica, este capítulo se traduce en preguntas concretas que deben incorporarse a la historia clínica. En la mujer, conviene indagar sobre el estado menopáusico, el uso de terapia hormonal sustitutiva —que puede agravar el ojo seco—, los anticonceptivos y el síndrome de ovario poliquístico. En el varón, sobre el tratamiento antiandrogénico del cáncer de próstata o de la hiperplasia benigna. Y en ambos, sobre el tratamiento con inhibidores de aromatasa. El reconocimiento de un déficit androgénico —por edad, por fármacos o por enfermedad— orienta hacia un componente de disfunción meibomiana y de ojo seco evaporativo.

El mensaje terapéutico más importante es el de no prescribir, ni sugerir, la terapia hormonal sustitutiva como tratamiento del ojo seco, dado su efecto agravante, y no esperar beneficio del estrógeno tópico. Ante una paciente posmenopáusica con ojo seco que ya recibe terapia hormonal por otra indicación, conviene tenerlo presente como posible factor contribuyente. El error frecuente es asumir, por analogía con la sequedad de otras mucosas, que los estrógenos mejorarán el ojo seco, cuando la evidencia apunta en sentido contrario.

Controversias y lagunas de evidencia

El papel de los estrógenos es la principal controversia de este capítulo: los resultados experimentales son inconsistentes, y la discrepancia entre la asociación epidemiológica —el predominio femenino— y la ineficacia o el efecto agravante de la terapia estrogénica sigue sin explicación satisfactoria. La medición de los esteroides sexuales en la lágrima es de relevancia cuestionable, pues no refleja necesariamente las concentraciones tisulares. El tratamiento con andrógenos, pese a su base racional, carece de ensayos concluyentes que lo establezcan, y no existe un ensayo bien diseñado de dehidroepiandrosterona tópica. La investigación del dolor sigue confundiendo el sexo con el género y adoleciendo del sesgo de emplear roedores macho. Y el impacto de las terapias de afirmación de género sobre la superficie ocular está apenas explorado, pese a su creciente relevancia.

Puntos clave

• El predominio femenino del ojo seco tiene un sustrato biológico: mayor susceptibilidad glandular, autoinmunidad y diferencias en la expresión génica.
• Los andrógenos son el principal soporte trófico de la glándula lagrimal y de las glándulas de Meibomio; su déficit es un mecanismo unificador de las formas acuodeficiente y evaporativa.
• La dihidrotestosterona suprime la inflamación en las glándulas de Meibomio, lo que explica la ausencia habitual de inflamación en la glándula sana.
• El papel de los estrógenos es complejo y contradictorio; la ausencia estrogénica no basta para causar ojo seco y las dosis modulan la respuesta inmune.
• La terapia hormonal sustitutiva sistémica empeora el ojo seco, y el estrógeno tópico no ha demostrado eficacia: dos mensajes contraintuitivos clave.
• Los inhibidores de aromatasa, el síndrome de ovario poliquístico y la terapia de afirmación de género feminizante se asocian a mayor riesgo de ojo seco.
• Existen diferencias sexuales en la córnea, las glándulas y el parpadeo, y una mayor sensibilidad al dolor en las mujeres que contribuye a la disparidad síntomas-signos.
• La testosterona transdérmica y las prohormonas androgénicas son dianas terapéuticas en investigación en el ojo seco con déficit androgénico.

Conclusiones

El sexo, el género y las hormonas explican en buena medida por qué el ojo seco es más frecuente en las mujeres, y ofrecen algunas de las claves más profundas de su fisiopatología. Los andrógenos emergen como el principal regulador trófico de la superficie ocular, y su déficit como un mecanismo unificador que conecta las formas acuodeficiente y evaporativa de la enfermedad. Frente a ellos, el papel de los estrógenos es complejo y, en el terreno terapéutico, decepcionante: ni la terapia hormonal sustitutiva ni el estrógeno tópico mejoran el ojo seco, y la primera incluso lo agrava. Estas conclusiones, contraintuitivas para quien esperaría de los estrógenos un efecto beneficioso análogo al que tienen sobre otras mucosas, son de gran importancia clínica. La comprensión de la dimensión hormonal del ojo seco no solo ilumina su epidemiología, sino que corrige errores terapéuticos y abre, a través de los andrógenos, una vía de tratamiento todavía por desarrollar.

Bibliografía

1. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

2. Sullivan DA, Rocha EM, Aragona P, Clayton JA, Ding J, Golebiowski B, et al. TFOS DEWS II Sex, Gender, and Hormones Report. Ocul Surf. 2017;15(3):284-333. PMID: 28736336 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.04.001

3. Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE, Schirra F, Yamagami H, Liu M, et al. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sci. 2002;966:211-222. PMID: 12114274 · DOI: 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04217.x

4. Krenzer KL, Dana MR, Ullman MD, Cermak JM, Tolls DB, Evans JE, et al. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4874-4882. PMID: 11134156 · DOI: 10.1210/jcem.85.12.7072

5. Rocha EM, Wickham LA, da Silveira LA, Krenzer KL, Yu FS, Toda I, et al. Identification of androgen receptor protein and 5alpha-reductase mRNA in human ocular tissues. Br J Ophthalmol. 2000;84(1):76-84. PMID: 10611104 · DOI: 10.1136/bjo.84.1.76

6. Khandelwal P, Liu S, Sullivan DA. Androgen regulation of gene expression in human meibomian gland and conjunctival epithelial cells. Mol Vis. 2012;18:1055-1067. PMID: 22605918

7. Schirra F, Richards SM, Sullivan DA. Androgen influence on cholesterogenic enzyme mRNA levels in the mouse meibomian gland. Curr Eye Res. 2007;32(5):393-398. PMID: 17514523 · DOI: 10.1080/02713680701316674

8. Cermak JM, Krenzer KL, Sullivan RM, Dana MR, Sullivan DA. Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomian gland and ocular surface? Cornea. 2003;22(6):516-521. PMID: 12883343 · DOI: 10.1097/00003226-200308000-00006

9. Wickham LA, Gao J, Toda I, Rocha EM, Ono M, Sullivan DA. Identification of androgen, estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye. Acta Ophthalmol Scand. 2000;78(2):146-153. PMID: 10794246 · DOI: 10.1034/j.1600-0420.2000.078002146.x

10. Schmidl D, Szalai L, Kiss OG, Schmetterer L, Garhöfer G. A phase II, multicenter, randomized, placebo-controlled, double-masked trial of a topical estradiol ophthalmic formulation in postmenopausal women with moderate-to-severe dry eye disease. Adv Ther. 2021;38(4):1975-1986. PMID: 33710587 · DOI: 10.1007/s12325-021-01680-3

11. Versura P, Giannaccare G, Campos EC. Sex-steroid imbalance in females and dry eye. Curr Eye Res. 2015;40(2):162-175. PMID: 25290221 · DOI: 10.3109/02713683.2014.966847

12. Truong S, Cole N, Stapleton F, Golebiowski B. Sex hormones and the dry eye. Clin Exp Optom. 2014;97(4):324-336. PMID: 24689906 · DOI: 10.1111/cxo.12147

13. Schaumberg DA, Buring JE, Sullivan DA, Dana MR. Hormone replacement therapy and dry eye syndrome. JAMA. 2001;286(17):2114-2119. PMID: 11694152 · DOI: 10.1001/jama.286.17.2114

14. Ağın A, Kocabeyoglu S, Yucel Gencoglu A, Aksoy S, Karakaya J, Irkec M. The effects of systemic aromatase inhibitors on meibomian glands and corneal structure. Eye (Lond). 2022;36(6):1185-1193. PMID: 34117393 · DOI: 10.1038/s41433-021-01612-z

15. Sumer F, Gurlek B, Yildiz E, Uzun F, Colak S. Alterations in tear function and meibomian gland dysfunction across various phenotypes of polycystic ovary syndrome. Sci Rep. 2025;15(1):12680. PMID: 40221508 · DOI: 10.1038/s41598-025-94890-6

16. Sullivan BD, Evans JE, Cermak JM, Krenzer KL, Dana MR, Sullivan DA. Complete androgen insensitivity syndrome: effect on human meibomian gland secretions. Arch Ophthalmol. 2002;120(12):1689-1699. PMID: 12470144 · DOI: 10.1001/archopht.120.12.1689

17. Sullivan BD, Evans JE, Dana MR, Sullivan DA. Impact of androgen deficiency on the lipid profiles in human meibomian gland secretions. Adv Exp Med Biol. 2002;506(Pt A):449-458. PMID: 12613945 · DOI: 10.1007/978-1-4615-0717-8_63

18. Liu S, Hatton MP, Khandelwal P, Sullivan DA. Culture, immortalization, and characterization of human meibomian gland epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(8):3993-4005. PMID: 20335607 · DOI: 10.1167/iovs.09-5108