Capítulo 58. Ojo seco de otras enfermedades sistémicas autoinmunes

CAPÍTULO 58 Sección VII El ojo seco en contextos específicos

Sinopsis

Más allá del síndrome de Sjögren, un conjunto amplio de enfermedades inmunomediadas ataca la unidad funcional lagrimal, y en varias de ellas el ojo no solo padece la enfermedad sino que la anuncia. Este capítulo desarrolla ese territorio. Aborda el marco de por qué la autoinmunidad sistémica afecta a la superficie; la artritis reumatoide, con la escleritis y la queratitis ulcerativa periférica como marcadores de vasculitis potencialmente letal; el lupus eritematoso sistémico, con la necesidad de separar dos toxicidades distintas de la hidroxicloroquina; la esclerosis sistémica, cuyo ojo seco invierte la intuición clínica; las enfermedades cicatriciales inmunomediadas —el penfigoide de las membranas mucosas y el síndrome de Stevens-Johnson—, donde la ventana terapéutica se mide en días; otras entidades desde la sarcoidosis a la enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4; y los principios transversales de manejo. El síndrome de Sjögren se trató en el capítulo anterior y la enfermedad de injerto contra huésped se trata en el siguiente. La idea rectora es que el ojo seco de estas enfermedades no se controla sin controlar la enfermedad de base, y que ciertos signos oculares —la queratitis ulcerativa periférica, la escleritis necrosante, la cicatrización conjuntival progresiva— obligan a alertar al internista porque anuncian un riesgo vital.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar por qué la autoinmunidad sistémica compromete la unidad funcional lagrimal.
• Reconocer los signos oculares de alarma que anuncian vasculitis sistémica.
• Separar el efecto incierto de la hidroxicloroquina sobre la superficie de su retinopatía establecida.
• Identificar el perfil evaporativo característico del ojo seco de la esclerosis sistémica.
• Diagnosticar y estadificar el penfigoide de membranas mucosas y actuar en la fase aguda del Stevens-Johnson.
• Aplicar los principios transversales de coordinación con el internista.

Introducción

Las enfermedades autoinmunes sistémicas comprometen la unidad funcional lagrimal por vías que se solapan: la infiltración linfocitaria de las glándulas secretoras, la vasculitis de los vasos que las nutren, la fibrosis que cicatriza la conjuntiva, y la propia medicación que las trata.¹,² El síndrome de Sjögren, desarrollado en el capítulo anterior, es su paradigma, y la forma asociada a otra conectivopatía sirve de puente conceptual con las entidades que aquí se tratan.³

58.1 La artritis reumatoide

La afectación ocular alcanza al 18 % de los pacientes en un metaanálisis de sesenta y cinco estudios, siendo la queratoconjuntivitis seca su manifestación más frecuente.⁴ La serie prospectiva de Fujita aporta el dato conceptualmente decisivo: solo una minoría de los pacientes cumplía criterios de Sjögren, pero el 90 % de los que no los cumplían fue diagnosticado de ojo seco probable, y la gravedad del ojo seco resultó independiente de la actividad articular.⁵ De ello se sigue una regla práctica: hay que explorar la superficie en toda artritis reumatoide, esté o no controlada la artritis. Conviene además evitar la simplificación de que produce una acuodeficiencia pura: hay también inflamación de superficie y disfunción del borde palpebral, y el consenso recuerda que el infiltrado glandular es el mecanismo propuesto, no demostrado en todos los casos.¹

Los signos de alarma son la escleritis y la queratitis ulcerativa periférica. La serie de Sainz de la Maza, sobre quinientos ochenta y cinco pacientes, documenta que las complicaciones oculares fueron mucho más frecuentes en la escleritis que en la episcleritis, con queratitis ulcerativa periférica en el 7,4 % de las primeras y en ninguna de las segundas, y —dato de la máxima importancia asistencial— que en el 38,7 % de los pacientes la escleritis precedió al diagnóstico de la enfermedad sistémica.⁶ La escleritis necrosante concentra el riesgo, con complicaciones oculares en el 90 % y asociación sistémica en el 80 %. Messmer y Foster explicaron el sustrato: la queratitis ulcerativa periférica que aparece en el curso de una conectivopatía puede reflejar una vasculitis sistémica potencialmente letal y ser el primer signo de una vasculitis necrosante, por depósito de inmunocomplejos o citotoxicidad celular, de modo que la inmunosupresión es obligada y no opcional.⁷

La serie que cambió el estándar de cuidado es la de Foster, sobre treinta y cuatro pacientes seguidos diez años: con terapia convencional de corticoides y antiinflamatorios murieron nueve de diecisiete por un evento vascular y el proceso ocular progresó en la mayoría, mientras que con inmunosupresión citotóxica prolongada falleció uno de diecisiete —y esa muerte ocurrió tras retirar el fármaco—, ninguno desarrolló vasculitis extraocular y ninguno progresó en la lesión destructiva.⁸ La tesis que de ahí se deriva es que el ojo es un indicador sensible de vasculitis sistémica oculta, y que el tratamiento modifica favorablemente el pronóstico general, no solo el ocular. Conviene señalar, no obstante, que se trata de un estudio no aleatorizado de los años ochenta, citado por su valor histórico y la magnitud de su efecto, y que hoy el arsenal ha desplazado a la ciclofosfamida en muchos escenarios.

Sobre los tratamientos sistémicos cabe una doble lectura. El metotrexato controla la actividad inflamatoria y reduce la carga que llega a la superficie, pero el consenso lo incluye entre los antimetabolitos con efectos citotóxicos sobre ella, por lo que debe figurar en el diferencial de un empeoramiento inexplicado.¹ Con el rituximab ocurre algo análogo: figura entre los monoclonales con potencial efecto sobre la superficie y, a la vez, mostró respuesta en nueve de doce pacientes con escleritis refractaria en un ensayo de fase temprana.¹,⁹ La lectura honesta es que hay señal de eficacia en el extremo grave, pero que no existe evidencia sólida de que los biológicos traten el ojo seco de la artritis reumatoide en sí: el beneficio de superficie es sobre todo indirecto.⁹,¹⁰

58.2 El lupus eritematoso sistémico

La afectación ocular alcanza al 31 % de los pacientes, con el ojo seco como manifestación más frecuente.⁴ El metaanálisis específico de Wang, sobre veintinueve estudios y más de dieciocho mil participantes, sitúa la prevalencia agrupada de enfermedad en el 16 %, los síntomas en el 26 % y el Schirmer patológico en el 24 %, con un dato de encabezado: el lupus cuadruplica el riesgo de ojo seco, con una razón de posibilidades de 4,26 frente a controles sanos.¹¹ Duru documentó además hiperosmolaridad lagrimal significativamente mayor que en controles, correlacionada con el Schirmer y el tiempo de rotura pero no con el índice de síntomas, un buen ejemplo intracapitular de la disociación entre signos y síntomas.¹²

De especial interés es el componente meibomiano. El estudio de Li, con meibografía y microscopía confocal, no halló diferencias en el menisco, la rotura ni el Schirmer, pero sí peores puntuaciones del borde palpebral y de meibografía, con un tercio de los pacientes en el grado máximo de pérdida glandular frente a ningún control, y con atrofia glandular, enriquecimiento vascular periglandular y focos linfoides en torno a las glándulas.¹³ Este hallazgo conviene formularlo con precisión para no confundir al lector: no contradice la afirmación del consenso de que falta evidencia de inflamación meibomiana en la disfunción obstructiva común, porque se trata de una disfunción inflamatoria secundaria a autoinmunidad, que es otra cosa.¹,¹³

Sobre la hidroxicloroquina rige una regla de oro: la toxicidad retiniana y el efecto sobre la superficie son problemas distintos, con cronologías, mecanismos y protocolos distintos, y confundirlos es el error clásico. En cuanto a la superficie, el consenso expone que el fármaco puede secretarse en la lágrima con posible empeoramiento sintomático, pero que otros estudios no hallan mejoría ni empeoramiento, y concluye que los resultados divergentes derivan probablemente de que se prescribe precisamente en enfermedades que ya cursan con sequedad, lo que confunde causa y efecto.¹ En cuanto a la retina, la toxicidad sí está establecida: las recomendaciones vigentes fijan la dosis máxima según el peso real, cuantifican un riesgo acumulado que crece marcadamente a los veinte años, identifican la enfermedad renal y el uso de tamoxifeno como factores mayores, advierten del patrón extramacular en pacientes asiáticos y establecen un cribado anual a partir del quinto año.¹⁴ El mensaje operativo es triple: tratar el ojo seco por sus drivers, no culpar automáticamente al fármaco ni retirarlo por la sequedad, y asegurarse de que el paciente está en el programa de cribado retiniano correcto.

58.3 La esclerosis sistémica

El perfil de afectación ocular invierte la intuición clínica. La serie de Gomes halló como hallazgo más frecuente los cambios cutáneos palpebrales, presentes en la mitad de los pacientes, seguidos de la queratoconjuntivitis seca en una proporción similar, y —dato relevante— no encontró asociación entre el perfil demográfico, clínico o serológico y la queratoconjuntivitis, de modo que el ojo seco de esta enfermedad no se predice por los autoanticuerpos ni por la extensión cutánea y hay que buscarlo en todos.¹⁵ La revisión sistemática de Kreps y los estudios de Waszczykowska y Adiguzel completan el cuadro, y el mensaje diferencial es que su ojo seco tiene un perfil evaporativo —con tiempo de rotura corto y Schirmer y osmolaridad relativamente conservados—, lo que contradice la expectativa de una acuodeficiencia por fibrosis glandular y obliga a explorar el margen palpebral y las glándulas de Meibomio.¹⁶,¹⁷,¹⁸

58.4 Las enfermedades cicatriciales inmunomediadas

El penfigoide de las membranas mucosas cuenta con un consenso internacional que estableció su definición, sus criterios diagnósticos y su tratamiento, e introdujo la clasificación por sitios de alto riesgo —ocular, nasofaríngeo, esofágico, laríngeo y genital— frente a los de bajo riesgo, con una implicación directa: la afectación ocular clasifica al paciente como de alto riesgo y justifica inmunosupresión sistémica agresiva desde el inicio.¹⁹ Conviven dos sistemas de estadiaje que conviene registrar ambos: el de Foster, en cuatro estadios según la progresión de la cicatrización —fibrosis subepitelial, acortamiento del fórnix, simbléfaron y anquilobléfaron con queratinización—, que describe mejor la secuencia biológica; y el de Mondino y Brown, que cuantifica el porcentaje de profundidad perdida del fórnix inferior y resulta más reproducible para el seguimiento.²⁰,²¹ De la serie original de Mondino procede un hallazgo crítico: la mayoría de los pacientes no tratados sistémicamente progresa, aunque el curso es variable y hubo pacientes en todos los estadios que no lo hicieron.²¹

El punto crítico es el diagnóstico, porque la clínica no basta. Thorne demostró que las características del penfigoide y del pseudopenfigoide son similares y que se requiere evaluación inmunohistológica del tejido, siendo la medicación antiglaucomatosa tópica la causa más frecuente de pseudopenfigoide, seguida de la rosácea y la queratoconjuntivitis atópica.²² La misma serie documenta que en los pacientes con penfigoide extraocular sin afectación ocular inicial el riesgo de desarrollarla fue de aproximadamente un 5 % anual durante los primeros cinco años, lo que justifica derivar a oftalmología a todo penfigoide dermatológico. El rendimiento diagnóstico tiene una lección operativa importante: la inmunofluorescencia directa aislada alcanzó una sensibilidad de solo el 52 %, de modo que una prueba negativa no descarta la enfermedad, y el reprocesamiento con inmunoperoxidasa la elevó al 83 %.²³ Se busca un depósito lineal de inmunorreactantes en la zona de la membrana basal, sobre conjuntiva perilesional correctamente recogida. La serie de Elder confirma que la gravedad ocular no puede inferirse de la extraocular y que la inmunosupresión sistémica acaba siendo necesaria en la mayoría, mientras Saw sistematizó las estrategias inmunosupresoras y sus resultados.²⁴,²⁵

En el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, el ojo concentra las secuelas a largo plazo y la fase aguda es la ventana terapéutica.²⁶ Gregory popularizó la membrana amniótica precoz y desarrolló después un sistema de gradación aguda con guía de tratamiento, sobre casi ochenta pacientes: los casos leves y moderados pueden manejarse médicamente con excelente resultado, mientras que los graves y extremadamente graves deben recibir membrana amniótica urgente, con lo que la gran mayoría alcanzó agudeza normal y secuelas leves o nulas.²⁷,²⁸ La evidencia de mayor nivel es el ensayo aleatorizado ojo a ojo de Sharma: a los seis meses, el ojo tratado con membrana tenía una agudeza muy superior, mejor tiempo de rotura y —dato revelador— un Schirmer casi el doble, es decir, la membrana amniótica precoz preserva la función lagrimal, no solo la transparencia; y en el grupo tratado no hubo ningún caso de opacidad, déficit límbico, simbléfaron ni complicación palpebral, frente a proporciones considerables en el grupo médico.²⁹ La idea que debe quedar grabada es la ventana temporal: es un procedimiento de días, no de semanas, que se decide durante el ingreso, lo que obliga a explorar a diario al paciente ingresado con eversión palpebral y separación de adherencias.

Para las secuelas crónicas, el sistema de Sotozono puntúa trece componentes corneales, conjuntivales y palpebrales, y su hallazgo más informativo es que los componentes más gravemente afectados fueron la pérdida de las empalizadas de Vogt y la afectación meibomiana, presentes en la gran mayoría de los ojos: es exactamente lo que explica por qué el ojo seco crónico de esta enfermedad combina la insuficiencia límbica con un componente evaporativo grave.³⁰

58.5 Otras entidades

La sarcoidosis puede afectar a la glándula lagrimal y se ha estudiado específicamente su relación con el ojo seco, dentro de un espectro ocular amplio que Pasadhika y Rosenbaum sistematizaron; recuérdese que figura entre las exclusiones formales de la clasificación del Sjögren.³¹,³² La tiroiditis de Hashimoto se ha vinculado al ojo seco en estudios específicos, con solapamiento molecular con la enfermedad de Sjögren.³³ La granulomatosis con poliangeítis produce manifestaciones oculares que pueden ser la presentación de la enfermedad y que exigen un diagnóstico diferencial cuidadoso.³⁴ La enfermedad relacionada con inmunoglobulina G4 cursa con dacrioadenitis y dispone de criterios diagnósticos revisados; también figura entre las exclusiones formales del Sjögren.³⁵ Y la artritis idiopática juvenil se asocia a queratoconjuntivitis seca en la población pediátrica, que se desarrolla en el capítulo correspondiente.³⁶

58.6 Principios transversales de manejo

Tres principios atraviesan el capítulo.¹,¹⁰ El primero es que el ojo seco de la enfermedad autoinmune no se controla sin controlar la enfermedad de base: el tratamiento tópico es necesario pero insuficiente cuando la actividad sistémica persiste, y en la enfermedad cicatricial el tratamiento tópico solo es directamente inadecuado.¹⁹,²¹ El segundo es la coordinación bidireccional con reumatología, dermatología o medicina interna, que exige del oftalmólogo una información concreta —los signos objetivados, su evolución y su significado pronóstico— más que una derivación genérica. Y el tercero es el reconocimiento de los signos que obligan a alertar: la queratitis ulcerativa periférica y la escleritis necrosante, por su vínculo con la vasculitis sistémica y la mortalidad; la cicatrización conjuntival progresiva, por su carácter irreversible; y el defecto epitelial persistente, por su riesgo de perforación.⁷,⁸,²⁴ El manejo ocular sigue el algoritmo general con dos énfasis propios: la eliminación absoluta de los conservantes sobre superficies comprometidas, y la incorporación precoz de los recursos del escalón avanzado —los hemoderivados y las lentes esclerales— cuando la superficie está gravemente dañada.¹⁰

Aplicación clínica

En la práctica, este capítulo se traduce en unas pocas conductas. Explorar la superficie de todo paciente con artritis reumatoide, esté o no controlada su artritis, porque la gravedad del ojo seco es independiente de la actividad articular. Ante una escleritis, recordar que en cuatro de cada diez casos precede al diagnóstico sistémico, y ante una escleritis necrosante o una queratitis ulcerativa periférica, entender que se está ante un marcador de riesgo vital que exige contacto inmediato con el internista, porque la inmunosupresión modifica la mortalidad. En el lupus, llevar dos agendas en paralelo: tratar el ojo seco por sus drivers, incluido el meibomiano, y garantizar el cribado retiniano de la hidroxicloroquina sin culparla del ojo seco. En la esclerosis sistémica, buscar el ojo seco en todos, porque no lo predicen los anticuerpos, y explorar el margen porque su perfil es evaporativo. Ante una conjuntivitis cicatrizante, biopsiar, sabiendo que una inmunofluorescencia negativa no descarta y que hay que descartar el pseudopenfigoide por antiglaucomatosos. Y ante un paciente ingresado con Stevens-Johnson, explorarlo a diario y decidir la membrana amniótica en días, no en semanas, porque esa decisión determina su superficie ocular para el resto de su vida.

Controversias e incertidumbres

Persisten cuestiones abiertas. El efecto de la hidroxicloroquina sobre la superficie ocular sigue sin resolverse por confusión de indicación, y el consenso reclama más estudios.¹ La evidencia sobre los biológicos en la superficie ocular procede de series pequeñas y ensayos de fase temprana, y no está establecido que traten el ojo seco de la enfermedad de base más allá del beneficio indirecto.⁹,¹⁰ La serie que fundamenta el estándar de inmunosupresión en la queratitis ulcerativa periférica no es aleatorizada y tiene cuatro décadas.⁸ La inflamación meibomiana documentada en el lupus tensiona —sin contradecirla— la afirmación del consenso sobre la disfunción obstructiva común, y merece más investigación.¹,¹³ Y el rendimiento diagnóstico de la biopsia conjuntival en el penfigoide sigue siendo insuficiente incluso con las técnicas mejoradas.²³

Puntos clave

• En la artritis reumatoide el ojo seco es casi universal y su gravedad es independiente de la actividad articular.
• La escleritis precede al diagnóstico sistémico en cuatro de cada diez casos; la necrosante y la queratitis ulcerativa periférica son marcadores de vasculitis potencialmente letal.
• El lupus cuadruplica el riesgo de ojo seco y presenta un componente meibomiano inflamatorio infravalorado.
• En la hidroxicloroquina hay que separar el efecto incierto sobre la superficie de la retinopatía establecida, con su cribado propio.
• El ojo seco de la esclerosis sistémica es evaporativo y no se predice por los autoanticuerpos.
• En el penfigoide, la afectación ocular obliga a inmunosupresión sistémica; una inmunofluorescencia negativa no descarta el diagnóstico.
• En el Stevens-Johnson agudo, la membrana amniótica se decide en días y preserva no solo la transparencia sino la función lagrimal.

Conclusiones

Las enfermedades autoinmunes sistémicas distintas del síndrome de Sjögren componen un territorio en el que el ojo seco rara vez es el problema más grave, pero casi siempre es el más visible, y con frecuencia el primero. Su denominador común es que la superficie ocular no puede tratarse aislada de la enfermedad que la daña: en la artritis reumatoide, porque los signos oculares anuncian una vasculitis cuya inmunosupresión modifica la mortalidad; en el lupus, porque el clínico debe sostener dos agendas simultáneas y no confundirlas; en la esclerosis sistémica, porque el perfil evaporativo desmiente la expectativa fibrótica; y en las enfermedades cicatriciales, porque el tratamiento tópico aislado no solo es insuficiente sino inadecuado, y porque existe una ventana de días en la que una membrana amniótica decide el destino de una superficie ocular durante décadas. El capítulo se cierra, por tanto, con un mensaje que excede lo oftalmológico: hay signos oculares —la queratitis ulcerativa periférica, la escleritis necrosante, la cicatrización progresiva— cuya lectura correcta obliga a levantar el teléfono, porque lo que está en juego no es la comodidad del paciente sino su pronóstico vital.

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