Capítulo 19. El círculo vicioso del ojo seco

CAPÍTULO 19 Sección IV Fisiopatología

Sinopsis

El círculo vicioso es el marco conceptual que integra la fisiopatología del ojo seco en un bucle causal autoperpetuante. Este capítulo, que abre la sección de fisiopatología, presenta ese modelo: los dos desencadenantes —el déficit acuoso y la hiperevaporación— que convergen en una vía final común, la hiperosmolaridad; el bucle central que va de la hiperosmolaridad a la señalización celular, la inflamación, el daño epitelial y la inestabilidad de la película, que a su vez amplifica la hiperosmolaridad; el ramal neurosensorial que cierra el sistema; y el subcírculo propio de la disfunción de las glándulas de Meibomio. Se explican los puntos de entrada y de ruptura del círculo, que fundamentan las estrategias terapéuticas, y se aborda con detalle la matización más importante del TFOS DEWS III: la inflamación no está activa en todos los pacientes, lo que convierte el círculo en un modelo integrador válido pero simplificador. Los mecanismos concretos de cada nodo se desarrollan en los capítulos siguientes de esta sección.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el concepto de círculo vicioso y su valor como marco integrador de la fisiopatología.
• Identificar los dos desencadenantes de la enfermedad y su convergencia en la hiperosmolaridad.
• Describir la secuencia del bucle central y el ramal neurosensorial.
• Reconocer el subcírculo de la disfunción de las glándulas de Meibomio.
• Localizar los puntos de ruptura del círculo y su correspondencia con las estrategias terapéuticas.
• Valorar críticamente el modelo a la luz de la matización del DEWS III sobre la inflamación.

Introducción

La fisiopatología del ojo seco es multifactorial y compleja, y su comprensión exige un marco que la organice. Ese marco es el círculo vicioso, un modelo que representa la enfermedad como un bucle causal cerrado y autoperpetuante, en el que cada mecanismo alimenta al siguiente hasta cerrarse sobre sí mismo.¹ El constructo se formalizó en el primer taller del TFOS en 2007 y se consolidó como columna vertebral del informe de fisiopatología del DEWS II, y su valor reside en que explica la cronicidad y la autoperpetuación de la enfermedad y unifica sus dos grandes subtipos en una vía final común.²,¹

El círculo vicioso no es solo una representación didáctica: es también un mapa de dianas terapéuticas, pues cada nodo del bucle es un punto sobre el que actuar.³,⁴ Por ello, este capítulo lo presenta como la puerta de entrada a la sección de fisiopatología, cuyos capítulos siguientes desarrollan cada mecanismo por separado: la hiperosmolaridad (capítulo 20), la inestabilidad (capítulo 21), la inflamación (capítulo 22), el daño epitelial (capítulo 23), las mucinas (capítulo 24), el dolor (capítulo 25) y la disfunción meibomiana (capítulo 26).

El capítulo aborda el origen y el valor del modelo, los desencadenantes y la vía final común, la secuencia del bucle central, el componente neurosensorial, el subcírculo meibomiano, los puntos de ruptura terapéuticos y, finalmente, las matizaciones críticas del DEWS III. Este último punto es especialmente importante, pues la actualización de 2025 ha transformado el círculo de un mecanismo universal en un modelo integrador válido pero no aplicable por igual a todos los pacientes.

19.1 El concepto de círculo vicioso

El círculo vicioso del ojo seco se formalizó en el informe de definición y clasificación del primer taller del TFOS en 2007 y se consolidó como el eje del informe de fisiopatología del DEWS II.²,¹ El DEWS II adoptó un modelo centrado en la película lagrimal, en el que la enfermedad se clasifica según se comprometa la cantidad de lágrima —forma acuodeficiente— o su calidad —forma evaporativa—, pero ambas convergen en el mismo bucle.¹,⁵ El valor del modelo es triple: explica la autoperpetuación y la cronicidad de la enfermedad, unifica los dos subtipos en una vía final común —la hiperosmolaridad— y ordena la fisiopatología multifactorial en un esquema comprensible.¹,³

La representación gráfica canónica del círculo, difundida por Baudouin y colaboradores, muestra un bucle en el que la hiperosmolaridad ocupa el centro y desde ella se suceden la inflamación, el daño y la inestabilidad, que retornan al punto de partida.⁴,⁶ El DEWS III conserva este marco integrador por su valor pedagógico y terapéutico, pero lo matiza de forma sustancial, como se verá al final del capítulo: mantiene el círculo como referencia sin reificarlo como el mecanismo único de una enfermedad heterogénea.⁷,⁸

19.2 Los desencadenantes y la vía final común

El equilibrio de la película lagrimal depende de un balance entre el aporte de agua y su pérdida. Su ruptura obedece a dos desencadenantes: el déficit acuoso —una menor secreción que concentra los solutos— y la hiperevaporación —una pérdida excesiva de agua, típicamente por disfunción meibomiana—; ambos convergen en un mismo punto, la hiperosmolaridad lagrimal, considerada el mecanismo desencadenante central del bucle.¹,⁶ Esta convergencia es la clave del modelo: con independencia de que la enfermedad comience por un déficit de producción o por un exceso de evaporación, el resultado común es la hiperosmolaridad, que actúa como vía final que dispara la cascada patológica.

Las causas del déficit acuoso incluyen la infiltración y la disfunción de la glándula lagrimal, los bloqueos neurosecretores, el déficit androgénico, la regulación a la baja por el envejecimiento y las causas iatrogénicas; las de la hiperevaporación, la disfunción meibomiana, la blefaritis, la deficiencia de vitamina A, el uso de lentes de contacto y los conservantes tópicos.¹,⁹ Una vez alcanzada la hiperosmolaridad, esta activa la señalización epitelial que abre el bucle, mecanismo que se desarrolla en el capítulo 20.¹,⁶ El DEWS III introduce aquí un matiz importante: es la gravedad de la hiperosmolaridad, y no su mera presencia, la que determina el paso a la inflamación, de modo que una osmolaridad baja o media puede corresponder a un estado subclínico.⁷

19.3 El bucle central, nodo por nodo

La secuencia del bucle central puede describirse en pasos encadenados. La hiperosmolaridad activa, en el epitelio de la superficie, las vías de señalización de las MAP-cinasas —JNK, ERK y p38— y del factor nuclear κB.¹,⁷ Esta activación fue demostrada experimentalmente: el ojo seco experimental activa las MAP-cinasas y eleva las citocinas inflamatorias y la metaloproteinasa 9 en la superficie ocular, y la hiperosmolaridad estimula la producción de metaloproteinasas a través de la vía JNK en el epitelio corneal humano.¹⁰,¹¹ La señalización conduce a la liberación de mediadores inflamatorios —interleucinas 1β, 6 y 8, factor de necrosis tumoral α y metaloproteinasa 9— y a la generación de especies reactivas de oxígeno; el corticoide y la doxiciclina suprimen esta metaloproteinasa y la activación de las cinasas.¹²

La inflamación produce a continuación el daño epitelial: apoptosis, cornificación, pérdida de las microplicae y descamación de células que dejan al descubierto células inmaduras hidrófobas; el reclutamiento de linfocitos T, con la vía de la interleucina 17 rompiendo la barrera corneal, refuerza el daño.¹,¹³ El daño conlleva la pérdida de células caliciformes y de mucinas y un glicocáliz defectuoso, que reducen la lubricación y la humectabilidad.⁷,¹⁴ El resultado es la inestabilidad de la película: los parches hidrófobos, junto a las zonas hidrófilas, generan un diferencial de tensión superficial que provoca la rotura de la película en segundos, lo que dispara la hiperosmolaridad local y cierra el bucle, amplificándolo.⁷ La consecuencia clínica integradora es la epiteliopatía punteada característica, la inestabilidad y el daño friccional.¹,⁷

19.4 El componente neurosensorial

El sistema nervioso está plenamente integrado en el círculo vicioso. La hiperosmolaridad y el daño epitelial estimulan las terminaciones nerviosas corneales —los nociceptores polimodales y los termorreceptores de frío—, lo que genera los síntomas de molestia.¹,¹⁵ Como respuesta compensadora, se produce un aumento de la frecuencia de parpadeo y un lagrimeo reflejo, que intentan proteger la superficie.¹,¹⁶ Esta integración se articula a través de la unidad funcional lagrimal —el arco neural que conecta la superficie ocular, el sistema nervioso central y la glándula lagrimal—, cuya disrupción incorpora el sistema nervioso al bucle y contribuye a perpetuarlo.¹⁷

Con la cronicidad, este ramal neurosensorial evoluciona hacia la sensibilización periférica y central, el dolor neuropático y el desacoplamiento entre los signos y los síntomas, fenómenos que se desarrollan en el capítulo 25.¹⁵ La incorporación del componente neurosensorial al círculo vicioso, formalizada por el DEWS II, es una de las aportaciones que explican por qué el ojo seco no es solo una enfermedad de la superficie, sino también de los nervios que la inervan.

19.5 El subcírculo de la disfunción meibomiana

La disfunción de las glándulas de Meibomio tiene un círculo vicioso propio, engranado con el central, descrito por Baudouin y colaboradores.⁴ Su secuencia es la siguiente: un meibum anómalo —con un punto de fusión elevado y una obstrucción del conducto terminal— produce una deficiencia lipídica de la película, que causa inestabilidad e hiperevaporación; estas conducen a la hiperosmolaridad y la inflamación del borde palpebral, que a su vez agravan el daño meibomiano —con queratinización del conducto, atrofia acinar y estasis del meibum—, cerrando el subcírculo con un meibum aún más anómalo.⁴,¹⁸ La estasis del meibum favorece, además, la colonización bacteriana y la hidrólisis de los lípidos, con liberación de ácidos grasos libres que amplifican la inflamación palpebral.⁴

Este subcírculo se representa como dos ruedas interconectadas —la del círculo central del ojo seco y la de la disfunción meibomiana— que se retroalimentan mutuamente en su punto de engrane, la hiperosmolaridad y la inestabilidad.⁴ El marco de referencia de la disfunción meibomiana es el del taller internacional dedicado a esta entidad, y su desarrollo completo corresponde al capítulo 26.¹⁹,¹⁸

19.6 Los puntos de ruptura del círculo

La utilidad terapéutica del modelo del círculo vicioso reside en que identifica dianas en cada uno de sus nodos, y la lógica del manejo escalonado del DEWS III se apoya en él.²⁰,⁴,³ Lubricar con sustitutos lagrimales reduce la osmolaridad y restaura el volumen, atacando el núcleo del bucle. Antiinflamar con corticoides, ciclosporina o lifitegrast interrumpe el nodo de la señalización y la inflamación. Estabilizar la película con secretagogos, mucinomiméticos o lubricina recombinante actúa sobre el nodo de la inestabilidad y el glicocáliz. Tratar la disfunción meibomiana con higiene, calor, expresión y moduladores lipídicos rompe el subcírculo palpebral. Y reducir la carga desencadenante —los factores ambientales, la iatrogenia, el estilo de vida— disminuye la entrada al círculo.²⁰

El principio integrador que se deriva del modelo es que, por su naturaleza autoperpetuante, romper un solo nodo puede desacelerar el círculo, pero la enfermedad establecida suele requerir una intervención sobre varios nodos a la vez.⁴,³ Esta es la base racional del tratamiento multimodal que caracteriza el manejo del ojo seco, y que la sección de terapéutica desarrolla en detalle.

19.7 Matices y críticas: la inflamación no es universal

La aportación más importante del TFOS DEWS III a la comprensión del círculo vicioso es una matización crítica: la inflamación no está activa en todos los pacientes.⁷ Los subtipos evaporativos pueden mostrar un aumento inflamatorio nulo o mínimo en la película lagrimal; en un estudio por espectrometría de masas, el ojo seco evaporativo no elevó las proteínas inflamatorias frente a los controles, mientras que en la cohorte acuodeficiente más de la mitad de las proteínas sobreexpresadas estaban asociadas a la inflamación.⁷ La inflamación se asocia con fuerza al déficit acuoso y a la enfermedad autoinmune —el síndrome de Sjögren, la enfermedad de injerto contra huésped, el síndrome de Stevens-Johnson—, y no al ojo seco evaporativo común.⁷

Esta matización tiene consecuencias de calado. En primer lugar, es la gravedad de la hiperosmolaridad la que gobierna el viraje al fenotipo inflamatorio, de modo que una osmolaridad baja o media corresponde a un estado subclínico en el que el antiinflamatorio puede no estar indicado.⁷ En segundo lugar, el efecto dicotómico de los antiinflamatorios —que mejoran a unos pacientes y fallan en otros, con las conocidas tasas de fracaso de la ciclosporina y el lifitegrast— cuestiona la universalidad del bucle inflamatorio.⁷ En tercer lugar, la relación entre los signos y los síntomas es inconsistente, y los síntomas no predicen qué etiología está activa.⁷,²¹ El corolario es que el círculo vicioso debe entenderse como un modelo integrador simplificador, útil para la enseñanza y para el diseño del tratamiento escalonado, pero no como el mecanismo único y universal de una enfermedad heterogénea con subpoblaciones etiológicas distintas.⁷,³

Aplicación clínica

El modelo del círculo vicioso ofrece al clínico una guía para razonar el tratamiento. Ante un paciente con ojo seco, identificar en qué nodo del círculo se encuentra el problema predominante —el déficit acuoso, la hiperevaporación por disfunción meibomiana, la inflamación activa, la inestabilidad, el componente neurosensorial— orienta la elección terapéutica hacia el punto de ruptura más apropiado. La naturaleza autoperpetuante del bucle justifica, además, el tratamiento combinado y el inicio temprano, antes de que el círculo se consolide.

La matización del DEWS III sobre la inflamación tiene una traducción práctica directa: no todos los pacientes con ojo seco se benefician de los antiinflamatorios. El paciente con un ojo seco evaporativo leve, con osmolaridad baja o media y sin signos de inflamación, puede no necesitar —y no responder a— la ciclosporina o el lifitegrast, mientras que el paciente con ojo seco acuodeficiente grave o con enfermedad autoinmune es el candidato idóneo. El error frecuente es prescribir antiinflamatorios de forma indiscriminada, asumiendo que la inflamación es universal, cuando la evidencia indica que su actividad depende del subtipo y de la gravedad.

Controversias y lagunas de evidencia

La principal controversia es la que el propio DEWS III ha puesto de relieve: hasta qué punto el círculo vicioso, concebido como un mecanismo único, representa fielmente una enfermedad heterogénea. La demostración de que la inflamación no es universal obliga a reconsiderar el modelo, sin invalidarlo. La causalidad del bucle es, además, difícil de establecer: el modelo describe una secuencia plausible, pero no todos sus pasos están demostrados como causales, y en algunos ensayos la osmolaridad no se ha asociado a cambios en los signos y síntomas. La coexistencia de varias subpoblaciones etiológicas en un mismo paciente complica la aplicación del modelo. Y la traslación del círculo vicioso a decisiones terapéuticas individualizadas —qué nodo tratar en qué paciente— sigue apoyándose más en el juicio clínico que en biomarcadores validados.

Puntos clave

• El círculo vicioso es un modelo que representa el ojo seco como un bucle causal autoperpetuante, y unifica los subtipos acuodeficiente y evaporativo.
• Los dos desencadenantes —déficit acuoso e hiperevaporación— convergen en una vía final común, la hiperosmolaridad.
• El bucle central va de la hiperosmolaridad a la señalización (MAP-cinasas, factor nuclear κB), la inflamación, el daño epitelial y la inestabilidad, que amplifica la hiperosmolaridad.
• El componente neurosensorial integra el sistema nervioso en el círculo, con lagrimeo reflejo y, en la cronicidad, sensibilización.
• La disfunción meibomiana tiene un subcírculo propio, engranado con el central, que se retroalimenta con él.
• Cada nodo del círculo es una diana terapéutica: lubricar, antiinflamar, estabilizar la película, tratar la disfunción meibomiana y reducir la carga desencadenante.
• La aportación crítica del DEWS III es que la inflamación no está activa en todos los pacientes: se concentra en las formas acuodeficiente y autoinmune.
• El círculo vicioso es un modelo integrador válido pero simplificador; no debe reificarse como el mecanismo único de una enfermedad heterogénea.

Conclusiones

El círculo vicioso ha sido, durante casi dos décadas, el marco que ha permitido comprender y enseñar la fisiopatología del ojo seco, y sigue siéndolo. Su representación de la enfermedad como un bucle autoperpetuante que va de la hiperosmolaridad a la inflamación, el daño y la inestabilidad captura la cronicidad del proceso y ofrece un mapa de dianas terapéuticas. Pero el TFOS DEWS III ha introducido una matización decisiva: la inflamación no es un efector universal, sino un mecanismo que se concentra en las formas acuodeficiente y autoinmune, mientras que el ojo seco evaporativo común puede cursar con escasa o nula inflamación. Esta actualización transforma el círculo de un mecanismo único en un modelo integrador que debe aplicarse con matices, reconociendo la heterogeneidad de la enfermedad. Con este marco general, la sección de fisiopatología aborda a continuación cada uno de los nodos del círculo por separado, empezando por su núcleo: la hiperosmolaridad.

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