Capítulo 31. Osmolaridad lagrimal

CAPÍTULO 31 Sección V Diagnóstico: metodología DEWS III

Sinopsis

La osmolaridad lagrimal es el marcador más objetivo y mejor fundamentado fisiopatológicamente del ojo seco, y uno de los tres signos de pérdida de homeostasis del algoritmo del TFOS DEWS III. Este capítulo aborda su medida clínica —la fisiopatología de la hiperosmolaridad se expuso en el capítulo 20— y por qué se muestrea del menisco lagrimal, único reservorio con volumen suficiente. Detalla sus cortes diagnósticos, las tecnologías de medida, el rendimiento diagnóstico y su correlación con la gravedad, y la controversia central: la alta variabilidad de la medida, que puede leerse tanto como ruido cuanto como señal de la propia inestabilidad de la enfermedad. Analiza la diferencia interocular como marcador de inestabilidad, el papel de la osmolaridad como guía del tratamiento y detector de la enfermedad subclínica, y sus limitaciones y su lugar en el algoritmo. La idea rectora es que la osmolaridad es un marcador objetivo y valioso, pero su variabilidad obliga a usarla integrada con los demás signos, estandarizada y nunca como prueba única aislada.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Justificar el papel de la osmolaridad como marcador de pérdida de homeostasis y por qué se muestrea del menisco.
• Aplicar los cortes diagnósticos de la osmolaridad y la diferencia interocular.
• Comparar las tecnologías de medida y reconocer que los cortes están validados solo con un dispositivo.
• Interpretar la variabilidad de la medida en su doble lectura como ruido y como señal.
• Controlar los factores preanalíticos que afectan a la medida.
• Situar la osmolaridad en el algoritmo diagnóstico y en la guía del tratamiento.

Introducción

La osmolaridad lagrimal es la concentración total de solutos de la lágrima, y su elevación es el evento fisiopatológico central y el rasgo bioquímico unificador de la enfermedad, cuyo mecanismo se desarrolló en el capítulo 20.¹,² Este capítulo la evalúa como prueba diagnóstica. Su primer rasgo distintivo es dónde se mide: aunque la osmolaridad relevante es la de la película precorneal, su volumen es demasiado pequeño para muestrearla, de modo que los dispositivos de punto de atención aspiran del menisco lagrimal inferior, el único reservorio con volumen suficiente.¹ La consecuencia interpretativa es que el valor del menisco subestima los picos osmolares locales de la superficie, predichos hasta unos 900 mOsm/kg en los puntos de rotura, de modo que el corte clínico opera sobre un proxy, no sobre el microambiente epitelial.¹

31.1 La osmolaridad como marcador de homeostasis

Los cortes diagnósticos del DEWS III, sin cambios respecto al DEWS II y validados solo con el dispositivo TearLab, son una osmolaridad igual o superior a 308 mOsm/L en cualquiera de los dos ojos, o una diferencia interocular mayor de ocho, y un valor positivo constituye un signo de pérdida de homeostasis.¹,³ Dentro del algoritmo, el diagnóstico exige síntomas más al menos uno de los tres marcadores de homeostasis —el tiempo de rotura no invasivo, la osmolaridad y la tinción—, y basta un signo positivo para diagnosticar, pero deben evaluarse al menos dos de los tres para poder excluir la enfermedad.¹,² Históricamente, la osmolaridad se propuso como marcador único de referencia por su base fisiopatológica objetiva, pero el DEWS III la mantiene como uno de los tres signos, y ya no como marcador dominante, a causa de su variabilidad.⁴,⁵

31.2 Las tecnologías de medida

El TearLab es el dispositivo de referencia clínica y el único con el que se validaron los cortes.¹,³ Su principio es un microchip de un solo uso que recoge por capilaridad unos 50 nanolitros del menisco y mide la impedancia eléctrica, de la que deriva la osmolaridad.⁵,⁶ Su ventaja es el volumen mínimo, sin anestésico, con un resultado numérico inmediato.⁵ Sus limitaciones son el coste por consumible, la sensibilidad a la evaporación de la microgota si hay demora en la recogida y la elevada variabilidad biológica.⁷,⁸

El I-Pen emplea un sensor desechable que contacta la conjuntiva palpebral y mide la conductancia eléctrica del tejido y la lágrima, sin aspirar el menisco.⁹,¹⁰ Es portátil y económico, pero su concordancia con el TearLab es solo moderada, tiende a valores más altos y tiene menor capacidad discriminativa, y los cortes del DEWS III no están validados para él.¹,⁹,¹⁰,¹¹,¹² La osmometría de laboratorio —el descenso del punto de congelación, base histórica de la medida de la osmolaridad lagrimal, y la presión de vapor— ofrece exactitud analítica como patrón de contraste, pero no es aplicable a la clínica por requerir equipo de laboratorio y por el riesgo de evaporación del microvolumen.¹¹,¹³ Conviene recordar, por último, que la osmolaridad y la osmolalidad se usan casi indistintamente para la lágrima, cuya densidad es próxima a uno, y que los cortes se expresan en miliosmoles por litro.¹

31.3 El rendimiento diagnóstico

El corte de 308 mOsm/L deriva de estudios de determinación de un valor referente que optimiza la sensibilidad y la especificidad frente a controles sanos, y una cohorte amplia situó la osmolaridad como prueba de buen rendimiento global que escala con la gravedad.⁴,⁵ Su sensibilidad es moderada y su especificidad razonable para la enfermedad leve o moderada, y el rendimiento mejora al elevar el corte, con más especificidad a costa de sensibilidad.⁵,¹⁴ Trabajos posteriores confirmaron su utilidad con una capacidad discriminativa significativa aunque modesta, dependiente del dispositivo.¹²,¹⁴ En cuanto a la gravedad, la osmolaridad fue la variable individual que mejor se correlacionó con la gravedad global de la enfermedad, con un incremento escalonado a lo largo del espectro.¹⁵,¹⁶

De ahí que algunos análisis la posicionaran como el marcador objetivo único con mayor poder discriminativo, si bien las revisiones subrayan la controversia sobre su repetibilidad y su solapamiento con los sujetos sanos.⁴,¹⁵,¹⁷ Como contrapunto, un ensayo amplio halló una asociación débil de la osmolaridad con los demás signos y con los síntomas, lo que cuestiona su papel como marcador dominante en poblaciones ya diagnosticadas.¹⁸ En todo caso, como los demás signos de homeostasis, los valores patológicos de osmolaridad se asocian pobremente con los síntomas, y deben interpretarse junto a estos y a los otros signos.¹,¹⁹

31.4 La variabilidad: la controversia

El problema central es que la osmolaridad de un paciente con ojo seco varía marcadamente entre medidas repetidas, entre ojos y entre visitas, mucho más que en los sujetos sanos, y esta inestabilidad de la propia medida es la principal crítica a su uso diagnóstico.⁸,²⁰ Es la razón por la que el DEWS III la degradó de marcador de referencia a uno de tres.¹ La cuantificación de esta alta variabilidad mostró que una única lectura puede clasificar erróneamente al paciente.⁸

Aquí reside un giro conceptual. La variabilidad puede leerse como ruido —fuentes preanalíticas y biológicas que degradan la fiabilidad de una lectura aislada— o como señal.⁸,²⁰ En efecto, el sistema lagrimal sano es homeostático y estable, mientras que el enfermo oscila, y la variabilidad temporal de las pruebas objetivas aumenta con la gravedad, de modo que la propia inestabilidad de la osmolaridad es un rasgo patológico; el DEWS III recoge que la variación diaria se ha propuesto como mejor marcador que un valor puntual, aunque impráctica para la clínica.¹,²⁰,²¹

Deben controlarse varios factores preanalíticos. La evaporación de la microgota eleva artefactualmente la osmolaridad, por lo que hay que medir con prontitud y en un ambiente controlado.¹,⁷ La osmolaridad fluctúa a lo largo del día, lo que obliga a estandarizar la hora.²² Las lágrimas recientes y cualquier maniobra que induzca lagrimeo diluyen el menisco y falsean el valor a la baja, de modo que debe medirse antes de instilar nada.¹,²² La secuencia importa: la osmolaridad debe obtenerse al inicio, antes de la fluoresceína y de la manipulación palpebral.¹ Y debe comprobarse la calibración y usarse siempre el mismo dispositivo en el seguimiento.⁷,¹⁰,¹¹ En la práctica se recomienda repetir la medida y considerar el valor más alto de los dos ojos.¹,⁸

31.5 La diferencia interocular como marcador de inestabilidad

En un sistema lagrimal sano y homeostático, ambos ojos mantienen osmolaridades similares, mientras que en la enfermedad la pérdida del control produce asimetría, por lo que una diferencia interocular mayor de ocho es un signo positivo por sí sola.¹,³ Esta asimetría no refleja una lateralidad real de la enfermedad, sino la variabilidad del sistema inestable captada en un instante en dos superficies.¹,²⁰ La evidencia está matizada: la diferencia interocular aislada fue válida en un estudio pero no en otro, y mostró una capacidad discriminativa modesta pero algo superior a la osmolaridad absoluta.¹ En la práctica deben registrarse ambos ojos, y una diferencia elevada con valores absolutos normales puede desenmascarar un ojo seco subclínico.¹

31.6 Guía del tratamiento y enfermedad subclínica

La osmolaridad estadifica la gravedad y orienta la intensidad terapéutica, y su descenso hacia el rango normal es un objetivo y un marcador de respuesta al tratamiento.⁵,¹⁶,²³ Como nexo mecanístico que integra la enfermedad, la hiperosmolaridad es una diana racional cuya normalización debería acompañar a la mejoría clínica.²³ Por su variabilidad, es más útil como tendencia en medidas seriadas estandarizadas —a la misma hora y con el mismo dispositivo— que como valor aislado.²⁰,²¹,²²

Un valor añadido de la prueba es detectar la hiperosmolaridad subclínica: existen pacientes con síntomas e hiperosmolaridad sin otros signos evidentes, que representan la enfermedad en fase temprana.¹,²⁴ La incorporación de la osmolaridad añade información más allá de los signos clásicos y detecta casos que otras pruebas pasan por alto.²⁴ Además, la osmolaridad predijo peores resultados y mayor insatisfacción en la cirugía de catarata con enfermedad de superficie leve, lo que le confiere valor pronóstico prequirúrgico.¹ La dinámica temporal de la osmolaridad podría capturar mejor la inestabilidad subclínica, como línea de investigación.²¹

31.7 Limitaciones y lugar en el algoritmo

Las limitaciones se resumen en varios puntos. No hay un patrón oro de la osmolaridad de superficie, y el menisco es un proxy que subestima los picos locales.¹ Los cortes están validados solo con TearLab y no son extrapolables al I-Pen ni a la osmometría de laboratorio.¹,¹¹,¹² La variabilidad intra-sujeto e intervisita es alta, de modo que una lectura aislada puede clasificar mal.⁸,²⁰ Su asociación con los síntomas y con los demás signos es débil en algunas cohortes.¹⁸,¹⁹ Y tiene coste y sensibilidad a la preanalítica.⁷,²²

Con todo, se mantiene en el algoritmo porque es un marcador objetivo, cuantitativo y continuo de un evento fisiopatológico central, que complementa a los otros signos con información no redundante y detecta la enfermedad subclínica.¹,¹⁵,²⁴ Su integración práctica sigue el algoritmo del DEWS III: el OSDI-6 como cribado, la evaluación de al menos dos de los tres signos, la osmolaridad medida primero —antes de instilar colorante—, el positivo con un valor igual o superior a 308 en cualquier ojo o una diferencia mayor de ocho, y la interpretación junto a los síntomas y a los demás signos.¹,² El mensaje final es que la osmolaridad es el marcador más objetivo y fundamentado, pero su variabilidad obliga a usarla integrada, estandarizada y en contexto, nunca como prueba única.¹,²,²⁰

Aplicación clínica

En la práctica, la osmolaridad debe medirse al comienzo de la exploración, antes de instilar cualquier colorante o lágrima y a una hora estandarizada, para evitar los artefactos de dilución y de evaporación. Conviene registrar ambos ojos y considerar tanto el valor más alto como la diferencia interocular, y repetir la medida cuando el resultado sea limítrofe o discordante con la clínica. Un valor igual o superior a 308 mOsm/L o una diferencia mayor de ocho confirma el signo de hiperosmolaridad, pero debe integrarse con el tiempo de rotura y la tinción, evaluando al menos dos de los tres para poder tanto diagnosticar como excluir. En el seguimiento, la osmolaridad es más informativa como tendencia de medidas seriadas con el mismo dispositivo que como valor puntual, y su descenso sostenido apoya la eficacia del tratamiento. Por su valor pronóstico, es especialmente útil medirla antes de la cirugía de catarata o refractiva, donde la hiperosmolaridad puede ser el único signo de una superficie alterada y con frecuencia asintomática.

Controversias e incertidumbres

La controversia dominante es la variabilidad de la medida, que ha rebajado la osmolaridad de marcador de referencia a uno de tres, y cuya doble lectura —como ruido o como señal de inestabilidad— sigue sin resolverse en una recomendación práctica única.⁸,²⁰ La discrepancia entre los estudios que la ensalzan como el mejor marcador único y los que, como el ensayo DREAM, hallan una asociación débil con los signos y los síntomas refleja la dependencia del resultado respecto de la población estudiada.¹⁸,¹⁷ La falta de validación de los cortes para dispositivos distintos del TearLab limita la comparación entre estudios y la extensión de la técnica.¹,¹² Y el concepto de osmocinética, prometedor sobre el papel, sigue siendo impracticable en la clínica rutinaria.²¹

Puntos clave

• La osmolaridad es el marcador más objetivo y fisiopatológicamente fundamentado del ojo seco, y uno de los tres signos de homeostasis.
• Se muestrea del menisco lagrimal por su volumen suficiente, de modo que subestima los picos osmolares de la superficie.
• Los cortes son igual o superior a 308 mOsm/L en cualquier ojo o una diferencia interocular mayor de ocho, validados solo con TearLab.
• La variabilidad de la medida es su principal limitación, pero esa misma inestabilidad puede leerse como un rasgo de la enfermedad.
• Deben controlarse los factores preanalíticos: la evaporación, la hora del día, las lágrimas recientes y la secuencia de pruebas.
• La osmolaridad detecta la enfermedad subclínica —la hiperosmolaridad como único signo— y tiene valor pronóstico prequirúrgico.
• Debe usarse integrada con los demás signos, estandarizada y como tendencia, nunca como prueba única aislada.

Conclusiones

La osmolaridad lagrimal ocupa una posición singular en el diagnóstico del ojo seco: es el marcador más objetivo, cuantitativo y mejor anclado en la fisiopatología, y a la vez el más discutido por su variabilidad. El TFOS DEWS III lo mantiene como uno de los tres signos de homeostasis, con cortes precisos validados con TearLab, y subraya la necesidad de muestrear del menisco, de controlar los factores preanalíticos y de interpretar el resultado en contexto. El giro conceptual más interesante es que la variabilidad, tradicionalmente considerada un defecto, puede entenderse como una expresión de la propia inestabilidad de la enfermedad. Bien empleada —medida primero, estandarizada, repetida e integrada con el tiempo de rotura y la tinción—, la osmolaridad aporta información no redundante, estadifica la gravedad, guía el tratamiento y detecta la enfermedad subclínica, y por ello conserva su lugar en un algoritmo diagnóstico que exige combinar varios signos imperfectos.

Bibliografía

1. Wolffsohn JS, Benítez-Del-Castillo JM, Loya-Garcia D, Inomata T, Iyer G, Liang L, et al. TFOS DEWS III: Diagnostic Methodology. Am J Ophthalmol. 2025;279:387-450. PMID: 40451408 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.033

2. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

3. Wolffsohn JS, Arita R, Chalmers R, Djalilian A, Dogru M, Dumbleton K, et al. TFOS DEWS II Diagnostic Methodology report. Ocul Surf. 2017;15(3):539-574. PMID: 28736342 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.001

4. Tomlinson A, Khanal S, Ramaesh K, Diaper C, McFadyen A. Tear film osmolarity: determination of a referent for dry eye diagnosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(10):4309-4315. PMID: 17003420 · DOI: 10.1167/iovs.05-1504

5. Lemp MA, Bron AJ, Baudouin C, Benítez Del Castillo JM, Geffen D, Tauber J, et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2011;151(5):792-798.e1. PMID: 21310379 · DOI: 10.1016/j.ajo.2010.10.032

6. Jacobi C, Jacobi A, Kruse FE, Cursiefen C. Tear film osmolarity measurements in dry eye disease using electrical impedance technology. Cornea. 2011;30(12):1289-1292. PMID: 22001814 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e31821de383

7. Yoon D, Gadaria-Rathod N, Oh C, Asbell PA. Precision and accuracy of TearLab osmometer in measuring osmolarity of salt solutions. Curr Eye Res. 2014;39(12):1247-1250. PMID: 24745363 · DOI: 10.3109/02713683.2014.906623

8. Bunya VY, Fuerst NM, Pistilli M, McCabe BE, Salvo R, Macchi I, et al. Variability of tear osmolarity in patients with dry eye. JAMA Ophthalmol. 2015;133(6):662-667. PMID: 25811641 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.0429

9. Park J, Choi Y, Han G, Shin E, Han J, Chung TY, et al. Evaluation of tear osmolarity measured by I-Pen osmolarity system in patients with dry eye. Sci Rep. 2021;11(1):7726. PMID: 33833343 · DOI: 10.1038/s41598-021-87336-2

10. Nolfi J, Caffery B. Randomized comparison of in vivo performance of two point-of-care tear film osmometers. Clin Ophthalmol. 2017;11:945-950. PMID: 28579744 · DOI: 10.2147/OPTH.S135068

11. König S, Priglinger S, Schaumberger M, Messmer EM. Tear film osmolarity in normal individuals: comparison of two osmometers. Klin Monbl Augenheilkd. 2020;237(5):649-654. PMID: 32434250 · DOI: 10.1055/a-1155-6468

12. Tavakoli A, Markoulli M, Flanagan J, Papas E. The validity of point of care tear film osmometers in the diagnosis of dry eye. Ophthalmic Physiol Opt. 2022;42(1):140-148. PMID: 34665479 · DOI: 10.1111/opo.12901

13. Gilbard JP, Farris RL, Santamaria J 2nd. Osmolarity of tear microvolumes in keratoconjunctivitis sicca. Arch Ophthalmol. 1978;96(4):677-681. PMID: 646697 · DOI: 10.1001/archopht.1978.03910050373015

14. Tashbayev B, Utheim TP, Utheim ØA, Ræder S, Jensen JL, Yazdani M, et al. Utility of tear osmolarity measurement in diagnosis of dry eye disease. Sci Rep. 2020;10(1):5542. PMID: 32218518 · DOI: 10.1038/s41598-020-62583-x

15. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, Tomlinson A, Foulks GN, Geerling G, et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6125-6130. PMID: 20631232 · DOI: 10.1167/iovs.10-5390

16. Suzuki M, Massingale ML, Ye F, Godbold J, Elfassy T, Vallabhajosyula M, et al. Tear osmolarity as a biomarker for dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4557-4561. PMID: 20393114 · DOI: 10.1167/iovs.09-4596

17. Potvin R, Makari S, Rapuano CJ. Tear film osmolarity and dry eye disease: a review of the literature. Clin Ophthalmol. 2015;9:2039-2047. PMID: 26586933 · DOI: 10.2147/OPTH.S95242

18. Greiner JV, Ying GS, Pistilli M, Maguire MG, Asbell PA; DREAM Study Research Group. Association of tear osmolarity with signs and symptoms of dry eye disease in the Dry Eye Assessment and Management (DREAM) study. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2023;64(1):5. PMID: 36626176 · DOI: 10.1167/iovs.64.1.5

19. Sullivan BD, Crews LA, Messmer EM, Foulks GN, Nichols KK, Baenninger P, et al. Correlations between commonly used objective signs and symptoms for the diagnosis of dry eye disease: clinical implications. Acta Ophthalmol. 2014;92(2):161-166. PMID: 23279964 · DOI: 10.1111/aos.12012

20. Sullivan BD, Crews LA, Sönmez B, de la Paz MF, Comert E, Charoenrook V, et al. Clinical utility of objective tests for dry eye disease: variability over time and implications for clinical trials and disease management. Cornea. 2012;31(9):1000-1008. PMID: 22475641 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e318242fd60

21. van Setten GB. Osmokinetics: a new dynamic concept in dry eye disease. J Fr Ophtalmol. 2019;42(3):221-225. PMID: 30851972 · DOI: 10.1016/j.jfo.2018.11.001

22. Pena-Verdeal H, Sabucedo-Villamarin B, García-Queiruga J, Giráldez MJ, Yebra-Pimentel E, García-Resúa C. Diurnal variations of tear film osmolarity on the ocular surface. Clin Exp Optom. 2023;106(4):351-361. PMID: 35410571 · DOI: 10.1080/08164622.2022.2051697

23. Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, Tomlinson A, Calonge M, Boboridis KG, et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2013;11(4):246-258. PMID: 24112228 · DOI: 10.1016/j.jtos.2013.07.003

24. Amparo F, Jin Y, Hamrah P, Schaumberg DA, Dana R. What is the value of incorporating tear osmolarity measurement in assessing patient response to therapy in dry eye disease? Am J Ophthalmol. 2014;157(1):69-77.e2. PMID: 24060433 · DOI: 10.1016/j.ajo.2013.07.019