Capítulo 41. Secretagogos y estimulación de la secreción lagrimal

CAPÍTULO 41 Sección VI Manejo y terapéutica: enfoque escalonado DEWS III

Sinopsis

Los secretagogos estimulan la producción endógena de la película lagrimal —agua y mucina— en lugar de sustituirla desde fuera, una estrategia distinta de la de los sustitutos del capítulo 39. Este capítulo agrupa cuatro estrategias mecanísticamente distintas: los agonistas purinérgicos tópicos, con el diquafosol; los secretagogos mucínicos tópicos, con la rebamipida; los agonistas muscarínicos sistémicos, con la pilocarpina y la cevimelina; y la neuroestimulación de la vía trigémino-parasimpática, con el spray nasal de varenicline. Presenta el concepto y la ventaja de restaurar una lágrima fisiológica; el diquafosol, que actúa sobre el agua y la mucina; la rebamipida, mucino-secretora y trófica de las células caliciformes; los colinérgicos sistémicos, reservados al síndrome de Sjögren con sequedad oral; la neuroestimulación, que recluta la glándula del propio paciente; los agentes emergentes; y la elección según el fenotipo. La idea rectora es que el secretagogo requiere un tejido secretor funcional remanente, que su elección se empareja con el driver acuoso o mucínico, y que su disponibilidad es geográficamente determinante, con el diquafosol y la rebamipida de primera elección en Asia y la varenicline nasal aprobada en los Estados Unidos.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir los secretagogos de los sustitutos lagrimales y enunciar su ventaja conceptual.
• Explicar el mecanismo del diquafosol sobre el agua y la mucina.
• Describir la acción mucino-secretora y trófica de la rebamipida.
• Indicar los agonistas muscarínicos sistémicos en el síndrome de Sjögren.
• Comprender la neuroestimulación de la secreción lagrimal por vía nasal.
• Elegir el secretagogo según el fenotipo del paciente y su disponibilidad.

Introducción

Un secretagogo es un agente que induce la secreción activa de los componentes de la película lagrimal por las glándulas y el epitelio, frente al concepto de sustituto, que aporta volumen desde el exterior sin actuar sobre la maquinaria secretora del paciente.¹,² Se sitúan en el segundo paso del algoritmo, cuando las medidas de base son insuficientes.¹ Este capítulo desarrolla las cuatro estrategias de estimulación de la secreción, remitiendo la biología de la secreción a los capítulos iniciales.

41.1 El concepto de estimular la secreción endógena

El secretagogo induce la secreción de agua y electrolitos por la glándula lagrimal, de mucina gelificante por las células caliciformes y de mucinas de membrana por el epitelio, en oposición al sustituto que aporta una solución artificial.¹,² Su ventaja conceptual es que restaura la composición fisiológica de la lágrima —con sus mucinas nativas y su glicosilación—, reconstituye la capa mucínica y el glicocáliz mejorando la humectabilidad y la estabilidad, ofrece un efecto sostenido con una dosis fija que puede reducir la carga de gotas, y en los sistémicos y la neuroestimulación recluta la propia glándula para producir una lágrima completa.¹,² Su requisito fisiopatológico es un tejido secretor funcional remanente, de modo que es más eficaz en el déficit leve o moderado y menos en la atrofia glandular avanzada.¹ En el algoritmo se sitúan en el segundo paso, y los tópicos son de primera elección en Asia, donde se usan de rutina, aunque no están comercializados en los Estados Unidos ni en Europa; los sistémicos se reservan al Sjögren, y la neuroestimulación es una vía novedosa aprobada en los Estados Unidos.¹,² Los secretagogos no excluyen a los demás tratamientos, sino que se combinan con ellos, atacando el círculo vicioso por una palanca distinta.¹

41.2 El diquafosol

El diquafosol es un agonista selectivo del receptor purinérgico P2Y2, formulado al 3 %, aprobado en Japón y otros países asiáticos.¹,³ Su mecanismo tiene una doble diana secretora sin actuar sobre la glándula lagrimal principal: la activación de P2Y2 en el epitelio eleva el calcio intracelular, abre los canales de cloro y genera un flujo osmótico de agua hacia la superficie, y en las células caliciformes estimula la exocitosis de la mucina gelificante MUC5AC, con lo que restaura el componente mucínico y mejora la humectabilidad y la estabilidad de la película.¹,³,⁴,⁵ Su perfil es, por tanto, útil tanto en el ojo seco acuodeficiente como en el de déficit e inestabilidad mucínica con tiempo de rotura corto.¹

La evidencia procede de ensayos de fase 2 y 3: el estudio de búsqueda de dosis frente a placebo mostró una mejoría de la tinción y de los síntomas y fijó la dosis del 3 %, y el ensayo de fase 3 frente al hialuronato demostró la no inferioridad en la tinción con fluoresceína.⁶,⁷ La formulación de liberación prolongada confirmó su eficacia con una menor frecuencia de instilación.⁸ La mecanística en humanos verificó que aumenta la concentración de MUC5AC en la lágrima y la capacidad de humectación corneal.⁴ En el uso real se emplea de rutina en Asia, a menudo combinado con el hialuronato, con beneficio también en el ojo seco poscirugía.¹ La pauta habitual es de seis veces al día, o de tres con la formulación de liberación prolongada.¹ Sus efectos adversos son leves y locales —el escozor transitorio, la hiperemia, la visión borrosa momentánea—, y la frecuencia de seis veces al día puede lastrar la adherencia.¹,⁷

41.3 La rebamipida

La rebamipida es un derivado de la quinolinona, originalmente gastroprotector, formulado como suspensión oftálmica al 2 % y aprobado en Japón.¹ Su mecanismo es mucino-secretor, trófico de las células caliciformes y citoprotector: aumenta la MUC5AC y las mucinas de membrana del glicocáliz mediante la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico y la vía de las cinasas.¹,⁹ Además, incrementa la densidad y la proliferación de las células caliciformes, revirtiendo su pérdida característica del ojo seco.¹⁰ Y elimina radicales de oxígeno, reduce las citocinas y favorece la cicatrización epitelial.¹ A diferencia del diquafosol, que actúa sobre el agua y la mucina, la rebamipida es predominantemente mucínica y epitelial, de elección en el fenotipo de déficit mucínico con tiempo de rotura corto y tinción superficial.¹

La evidencia incluye un ensayo de fase 2 de búsqueda de dosis, que mostró una mejoría dependiente de la dosis de la tinción y seleccionó el 2 %, y un ensayo de fase 3 frente al hialuronato, en el que la rebamipida fue superior en la mejoría de la tinción con fluoresceína.¹¹,¹² Un metaanálisis confirmó su eficacia agregada sobre los signos y los síntomas.¹³ La pauta es de cuatro veces al día, y se usa aislada o combinada.¹ Su efecto adverso más característico es la disgeusia o sabor amargo transitorio, por el drenaje nasolagrimal, junto con la visión borrosa momentánea por su aspecto lechoso.¹,¹²

41.4 Los agonistas muscarínicos sistémicos

La secreción de las glándulas lagrimal y salivales está bajo control parasimpático a través de los receptores muscarínicos M3, de modo que un agonista muscarínico sistémico estimula toda la secreción exocrina, con la indicación natural del síndrome de Sjögren con sequedad ocular y oral simultáneas, y con el requisito de una glándula residual funcionante.¹ La pilocarpina es un agonista no selectivo cuyo ensayo controlado en el Sjögren mostró una mejoría de los síntomas de sequedad ocular y oral, y está aprobada para la xerostomía, con una pauta de cinco miligramos cuatro veces al día.¹,¹⁴ La cevimelina tiene una mayor selectividad M3, que en teoría reduce los efectos cardíacos, y sus ensayos mostraron una mejoría de los síntomas y, en el estudio centrado en el ojo, de la tinción y el Schirmer, con una pauta de treinta miligramos tres veces al día.¹,¹⁵,¹⁶ Sus efectos adversos sistémicos, que limitan su uso, derivan de la estimulación colinérgica generalizada —la sudoración excesiva, las molestias digestivas, el aumento de la frecuencia urinaria—, y están contraindicados en el asma no controlada, la enfermedad pulmonar obstructiva, el glaucoma de ángulo estrecho y la enfermedad cardíaca significativa.¹,¹⁴,¹⁵ Su lugar es, por tanto, el ojo seco por Sjögren con sequedad oral, coordinado con la reumatología y como adyuvante de las medidas tópicas.¹

41.5 La neuroestimulación de la secreción

La neuroestimulación activa el arco reflejo lagrimal, con su vía aferente trigeminal y eferente parasimpática, para ordenar a la glándula lagrimal, las caliciformes y las de Meibomio producir una lágrima completa, y su punto de estimulación es la mucosa nasal, rica en terminaciones del trigémino.¹

La vía farmacológica es el spray nasal de varenicline, un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina, aprobado en los Estados Unidos en 2021 como primer secretagogo por neuroestimulación farmacológica.¹,¹⁷ Al pulverizarse en la fosa nasal, activa los receptores nicotínicos de las terminaciones trigeminales y desencadena, por vía parasimpática, la producción de una lágrima basal fisiológica, sin tocar la superficie ocular.¹,¹⁷ La evidencia procede del programa de ensayos: el de fase 2b mostró un aumento dependiente de la dosis de la producción lagrimal, y el de fase 3 cumplió el criterio primario de aumento del Schirmer y mejoró la puntuación de sequedad.¹⁸,¹⁷ La pauta es de una pulverización en cada fosa dos veces al día.¹ Sus efectos adversos son el estornudo, esperado por el mecanismo, y la irritación nasal, leves y transitorios, y al no instilarse en el ojo evita la toxicidad de superficie y de conservantes, lo que la hace útil en la superficie muy irritable.¹,¹⁷ Su ventaja es reclutar la glándula del propio paciente para producir una lágrima completa, con el requisito de una glándula funcionante.¹

La vía no farmacológica fue el dispositivo de neuroestimulación intranasal por electrodo, que aplicaba una microcorriente para estimular el trigémino.¹,¹⁹,²⁰,²¹ Aumentaba de forma aguda la producción lagrimal e inducía la degranulación de las células caliciformes, elevando la MUC5AC, prueba de que estimulaba una lágrima completa.¹⁹,²¹ Los estudios mostraron un incremento de la producción y una mejoría sintomática frente al control.¹⁹,²⁰ Pese a su eficacia, el dispositivo se descontinuó por motivos comerciales, no de seguridad, y queda como prueba de concepto y precursor del enfoque farmacológico.¹

41.6 Los agentes emergentes

El gefarnato es un terpenoide con actividad mucino-secretora y citoprotectora que en el modelo animal mejoró la superficie y aumentó la densidad de células caliciformes, con una evidencia clínica limitada y un interés histórico.¹,²² Se investigan otros agonistas P2Y2, formulaciones de liberación prolongada e inductores de mucina para el fenotipo mucínico, así como los factores de crecimiento del suero autólogo, que estimulan indirectamente la proliferación caliciforme.¹ También se exploran vías de neuroestimulación externa no nasal, con una evidencia preliminar.¹ Fuera del diquafosol, la rebamipida, la pilocarpina, la cevimelina y la varenicline nasal, el resto son agentes emergentes o de evidencia limitada, no recomendados de rutina.¹

41.7 La elección y la integración

La elección del secretagogo se empareja con el driver.¹,² El déficit acuoso con glándula funcionante se trata con diquafosol o con neuroestimulación, y en el Sjögren con sequedad oral se añade un secretagogo sistémico. El déficit e inestabilidad mucínica con tiempo de rotura corto se trata con rebamipida o diquafosol por su rama de MUC5AC. La superficie muy irritable o intolerante a las gotas se beneficia de la varenicline nasal, que no toca la superficie. Y la atrofia glandular o caliciforme avanzada responde peor a cualquier secretagogo, por lo que se priorizan otras ramas.¹,² Los secretagogos no sustituyen a los lubricantes ni a los antiinflamatorios, sino que se añaden cuando el primer paso es insuficiente, en combinaciones racionales como el diquafosol o la rebamipida con el hialuronato, o el secretagogo con la ciclosporina para atacar a la vez la producción y la inflamación.¹,² Su disponibilidad geográfica es determinante: en Asia el diquafosol y la rebamipida son de primera elección de hecho, en los Estados Unidos la opción aprobada es la varenicline nasal, y en Europa la oferta es limitada.¹,² La respuesta se monitoriza por el tiempo de rotura, la tinción vital, el Schirmer y los síntomas a las cuatro a doce semanas.¹

Aplicación clínica

En la práctica, la elección del secretagogo depende del fenotipo y de la disponibilidad. En los mercados donde están comercializados, el diquafosol es una buena opción para el ojo seco con componente acuoso y mucínico y tiempo de rotura corto, y la rebamipida para el predominantemente mucínico con tinción superficial, ambos combinables con el hialuronato. En los Estados Unidos, el spray nasal de varenicline es la opción de secretagogo aprobada y resulta especialmente útil en la superficie muy irritable o intolerante a las gotas, al no instilarse en el ojo. Los agonistas muscarínicos sistémicos deben reservarse al ojo seco por Sjögren con sequedad oral, coordinados con la reumatología, y vigilando sus efectos colinérgicos, sobre todo la sudoración, y sus contraindicaciones respiratorias y cardíacas. En todos los casos, el secretagogo requiere una glándula o unas células caliciformes viables, por lo que su rendimiento es menor en la enfermedad muy evolucionada, y su respuesta debe evaluarse a las semanas con el tiempo de rotura, la tinción y los síntomas, ajustando o combinando según convenga.

Controversias e incertidumbres

Persisten varias cuestiones. La principal es la disponibilidad: el diquafosol y la rebamipida, con una sólida evidencia asiática, no están comercializados en los Estados Unidos ni en Europa, lo que limita su uso a una parte del mundo.¹ La adherencia es un reto, por la frecuencia de seis veces al día del diquafosol y por los efectos sistémicos de los colinérgicos.¹,¹⁴ La retirada del dispositivo de neuroestimulación intranasal, pese a su eficacia demostrada, ilustra cómo factores comerciales condicionan la disponibilidad de una vía terapéutica.¹ Y el rendimiento de todos los secretagogos depende de un tejido secretor funcional, de modo que su beneficio en la enfermedad avanzada, con atrofia glandular o pérdida caliciforme, es incierto y probablemente escaso.¹

Puntos clave

• Los secretagogos estimulan la producción endógena de agua y mucina, frente a los sustitutos que la reponen desde fuera.
• Requieren un tejido secretor funcional remanente y se sitúan en el segundo paso del algoritmo.
• El diquafosol, agonista P2Y2, estimula el agua y la mucina; útil en el déficit acuoso y mucínico.
• La rebamipida es mucino-secretora, trófica de las células caliciformes y citoprotectora; de elección en el déficit mucínico.
• Los agonistas muscarínicos sistémicos se reservan al ojo seco por Sjögren con sequedad oral, por sus efectos colinérgicos.
• La varenicline nasal recluta la glándula del propio paciente y es útil en la superficie muy irritable.
• La elección se empareja con el driver y depende críticamente de la disponibilidad geográfica.

Conclusiones

Los secretagogos representan una estrategia terapéutica distinta de la reposición: en lugar de sustituir la lágrima, estimulan su producción endógena, restaurando una película más fisiológica con sus mucinas nativas. El diquafosol y la rebamipida, ampliamente usados en Asia, actúan sobre el componente acuoso y mucínico y sobre las células caliciformes; los agonistas muscarínicos sistémicos reclutan toda la secreción exocrina en el Sjögren con sequedad oral; y la neuroestimulación nasal con varenicline activa el reflejo lagrimal para producir una lágrima completa sin tocar la superficie. Su elección se empareja con el driver —acuoso o mucínico— y con el fenotipo del paciente, y su rendimiento depende de un tejido secretor viable. El principal condicionante es la disponibilidad geográfica, que reserva las opciones tópicas más establecidas a una parte del mundo, mientras que la varenicline nasal amplía el arsenal en los Estados Unidos. Combinados con los sustitutos y los antiinflamatorios, los secretagogos añaden una palanca propia para romper el círculo vicioso de la enfermedad.

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