Capítulo 20. Hiperosmolaridad de la película lagrimal

CAPÍTULO 20 Sección IV Fisiopatología

Sinopsis

La hiperosmolaridad lagrimal es el mecanismo desencadenante central del ojo seco, el núcleo del círculo vicioso descrito en el capítulo anterior. Este capítulo desarrolla su fisiopatología: cómo se genera —por concentración de solutos en el déficit acuoso o por evaporación excesiva—, por qué la osmolaridad de la superficie es mayor que la medida en el menisco y cómo se forman microambientes hiperosmolares focales y transitorios. Se detalla la cascada de señalización que la hiperosmolaridad activa en el epitelio —las vías de las MAP-cinasas y del factor nuclear κB— y sus consecuencias celulares: la producción de citocinas, la metaloproteinasa 9, la apoptosis, la pérdida de células caliciformes y el daño del glicocáliz. Se abordan las respuestas de osmoprotección celular y los osmolitos, el valor de la osmolaridad como biomarcador diagnóstico y de gravedad —con sus umbrales y limitaciones—, y su papel como diana terapéutica. El capítulo integra la evidencia experimental y clínica y matiza, siguiendo al DEWS III, que la hiperosmolaridad no equivale a inflamación activa en todos los pacientes.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Definir la osmolaridad lagrimal y citar sus valores normales y umbrales diagnósticos.
• Explicar cómo se genera la hiperosmolaridad y el concepto de microambientes hiperosmolares focales.
• Describir la cascada de señalización que la hiperosmolaridad activa en el epitelio.
• Enumerar las consecuencias celulares de la hiperosmolaridad.
• Interpretar el valor y las limitaciones de la osmolaridad como biomarcador.
• Reconocer las estrategias terapéuticas dirigidas a la hiperosmolaridad.

Introducción

Si el círculo vicioso es el marco de la fisiopatología del ojo seco, la hiperosmolaridad es su motor. Considerada el mecanismo desencadenante central de la enfermedad, la hiperosmolaridad lagrimal es el punto en el que convergen los dos grandes desencadenantes —el déficit acuoso y la hiperevaporación— y el estímulo que activa la cascada de señalización, inflamación y daño que caracteriza al ojo seco.¹,² La asociación entre la elevación de la osmolaridad lagrimal y la queratoconjuntivitis seca se estableció ya en los años ochenta, y desde entonces la hiperosmolaridad ha ocupado un lugar central en la comprensión de la enfermedad.³

La osmolaridad de la película lagrimal es un indicador integrador de la homeostasis de la superficie: refleja el equilibrio dinámico entre la secreción, la evaporación, el drenaje y la absorción.⁴,⁵ Su valor conceptual es doble. Por un lado, es el mecanismo que enlaza la alteración de la película con el daño celular, a través de una cascada de señalización bien caracterizada. Por otro, es la métrica objetiva más consistente para el diagnóstico del ojo seco, lo que la convierte en un biomarcador de primer orden.⁶

Este capítulo desarrolla la hiperosmolaridad en siete pasos: su concepto y sus valores, su génesis, la cascada de señalización que activa, sus consecuencias celulares, las respuestas de osmoprotección, su valor como biomarcador y su papel como diana terapéutica. El objetivo es proporcionar la base fisiopatológica que fundamenta tanto el diagnóstico basado en la osmolaridad (capítulo 31) como las estrategias terapéuticas dirigidas a reducirla.

20.1 Concepto, regulación y valores umbral

La osmolaridad de la película lagrimal refleja el equilibrio dinámico entre el aporte de agua y electrolitos por la secreción lagrimal y su pérdida por evaporación, drenaje y absorción a través del epitelio; es un indicador integrador de la homeostasis del film.⁴,¹ En sujetos normales, su valor de referencia se sitúa en torno a 300-302 mOsm/L, y constituye la métrica objetiva individual más consistente para discriminar entre el ojo normal y el enfermo.⁶,⁷ El TFOS DEWS III establece como umbral diagnóstico de hiperosmolaridad —criterio de pérdida de homeostasis— un valor igual o superior a 308 mOsm/L en cualquiera de los dos ojos, o bien una diferencia interocular superior a 8 mOsm/L; ambos puntos de corte se establecieron exclusivamente con un dispositivo comercial concreto.⁸

La determinación de un valor de referencia para el diagnóstico, a partir del metaanálisis de datos previos, sentó las bases metodológicas del punto de corte.⁷ Conviene subrayar que la hiperosmolaridad y la inestabilidad de la película son los dos mecanismos centrales del círculo vicioso, tanto en la forma acuodeficiente como en la evaporativa, lo que explica la posición nuclear que la osmolaridad ocupa en la fisiopatología y en el diagnóstico de la enfermedad.¹,⁹

20.2 La génesis de la hiperosmolaridad

La hiperosmolaridad se genera por dos mecanismos. El primero es el déficit acuoso: una menor secreción de agua concentra los solutos de la película, elevando su osmolaridad. El segundo es la evaporación excesiva, característica del ojo seco evaporativo por disfunción meibomiana, que reduce el agua de la película por pérdida a la atmósfera.¹,⁴ Ambos mecanismos pueden coexistir, y ambos conducen al mismo resultado.

Un aspecto de gran importancia, a menudo pasado por alto, es la distinción entre la osmolaridad medida en el menisco lagrimal —la que determinan los dispositivos clínicos— y la osmolaridad real de la superficie precorneal, que puede ser considerablemente mayor.⁴ La medida en el menisco subestima, por tanto, la exposición osmótica real del epitelio. Más aún, cuando la película se rompe —con un tiempo de rotura corto—, la evaporación local dispara la osmolaridad de esa zona muy por encima del valor global del menisco, creando microambientes hiperosmolares focales y transitorios que exponen a las células a un entorno tóxico durante segundos.⁴,¹⁰ Este mecanismo, demostrado experimentalmente, establece el nexo entre la inestabilidad de la película y la hiperosmolaridad: la ruptura precoz genera picos de hiperosmolaridad local que retroalimentan el daño epitelial.¹⁰ Los datos de cohortes clínicas ilustran la relación con la gravedad: el ojo seco evaporativo hiperosmolar puede alcanzar unos 327 mOsm/L, y las formas más graves, valores aún mayores.⁴

20.3 La cascada de señalización

La hiperosmolaridad es el estímulo iniciador que activa, en el epitelio de la superficie ocular, las cascadas de señalización de estrés que conducen a la liberación de mediadores inflamatorios y proteasas.¹,⁴ El eje central es la activación de las tres ramas de las MAP-cinasas —JNK, p38 y ERK—, demostrada en modelos de ojo seco experimental.¹¹ La solución salina hiperosmolar actúa, de hecho, como un estrés proinflamatorio directo sobre la superficie ocular, activando estas vías con independencia de la infiltración inmunitaria.¹² Un mecanismo específico bien caracterizado es la cornificación epitelial inducida por la hiperosmolaridad, regulada por la vía JNK.¹³

Estas vías convergen con la activación del factor nuclear κB, que amplifica transcripcionalmente la producción de citocinas.¹⁴,¹¹ El resultado es una cascada que traduce el estímulo físico —la hiperosmolaridad— en una respuesta inflamatoria y proteolítica. La demostración de que la supresión farmacológica de esta cascada —con corticoides o doxiciclina— reduce la metaloproteinasa 9 y la activación de las cinasas confirma su papel causal y anticipa las dianas terapéuticas.¹⁵

20.4 Las consecuencias celulares

La activación de la cascada de señalización tiene múltiples consecuencias celulares. La primera es la producción de citocinas proinflamatorias —interleucinas 1β, 6 y 8 y factor de necrosis tumoral α— por las células epiteliales expuestas a la hiperosmolaridad.¹¹,⁴ La segunda es la sobreexpresión y secreción de metaloproteinasa 9, dependiente de la hiperosmolaridad, cuyos niveles siguen un gradiente de gravedad: son más bajos en el ojo seco evaporativo leve y mucho más altos en el déficit acuoso grave, como el del síndrome de Sjögren o el de Stevens-Johnson.¹⁵,⁴ La tercera es la apoptosis epitelial, mediada por el citocromo c y las vías de las MAP-cinasas, con un aumento del cociente proapoptótico.¹⁶,⁴

La cuarta consecuencia es la pérdida de función de las células caliciformes: la hiperosmolaridad deteriora su función y reduce la producción de mucinas.¹⁷,⁴ Y la quinta es el daño del glicocáliz: la descamación inducida por la hiperosmolaridad expone un glicocáliz inmaduro, y la pérdida de mucina aumenta la fricción y los síntomas.⁴ A estos efectos se añaden la generación de especies reactivas de oxígeno y la peroxidación lipídica, la activación de vías de señalización del ADN mitocondrial y la de los receptores de patrones moleculares, que amplifican la respuesta.⁴ El conjunto de estas consecuencias celulares es lo que traduce la hiperosmolaridad en el daño de la superficie que se desarrolla en los capítulos 22 a 24.

20.5 La osmoprotección y las respuestas de defensa

Frente al choque osmótico, las células disponen de mecanismos de defensa. El principal es la acumulación de osmolitos orgánicos compatibles —compuestos que restauran el volumen celular sin perturbar la función de las proteínas— mediante transportadores específicos; esta osmoprotección es, además, una diana terapéutica.⁴,⁸ Entre los osmoprotectores empleados o formulados en las lágrimas artificiales figuran la L-carnitina, el eritritol, la trehalosa, la betaína, el sorbitol y la glicerina, cuyo objetivo es optimizar la salud celular para que la superficie resista los efectos de la hiperosmolaridad y la inflamación.¹⁸

Un osmoprotector de especial interés es la ectoína, un extremolito de origen bacteriano que protege las proteínas y las membranas frente a condiciones extremas.¹⁹ En modelos de ojo seco, la ectoína restaura el equilibrio de las citocinas y aumenta la producción de mucina, lo que respalda su uso en la irritación y la inflamación de la superficie.²⁰,¹⁹ La respuesta celular depende de la magnitud del estrés: a niveles bajos de hiperosmolaridad predominan las respuestas protectoras, mientras que a niveles altos o con una exposición prolongada la defensa se agota, con estrés del retículo endoplásmico, activación de las caspasas y muerte celular.⁴

20.6 La osmolaridad como biomarcador

La osmolaridad es la métrica objetiva individual más consistente para el diagnóstico del ojo seco, y superó a otras pruebas aisladas en la serie multicéntrica de referencia.⁶ Su valor diagnóstico se apoya en los umbrales de 308 mOsm/L o de una diferencia interocular superior a 8 mOsm/L.⁸,⁶ Además, la osmolaridad se correlaciona de forma ordinal con la gravedad de la enfermedad, lo que la convierte en un marcador objetivo de gravedad.²¹

Un aspecto especialmente interesante es que la variabilidad de la medida es, en sí misma, un marcador de gravedad: la variabilidad intra-sujeto de la osmolaridad aumenta progresivamente con la gravedad, de modo que la inestabilidad de la lectura refleja la inestabilidad de la superficie.²²,²³ Esta variabilidad tiene, no obstante, implicaciones para la interpretación clínica, que debe atender más a los valores extremos o asimétricos que a una lectura puntual.²⁴ Las limitaciones del biomarcador son varias: los puntos de corte solo están validados para un dispositivo concreto, la medida en el menisco subestima la osmolaridad de superficie, la correlación con los síntomas es débil y la osmolaridad no equivale a actividad inflamatoria, pues el ojo seco evaporativo puede mostrar hiperosmolaridad con escasa inflamación.⁸,⁴ El uso clínico de la osmolaridad se desarrolla en el capítulo 31.

20.7 La hiperosmolaridad como diana terapéutica

La posición central de la hiperosmolaridad la convierte en una diana terapéutica atractiva, y el TFOS DEWS III describe tres estrategias para contrarrestarla.¹⁸ La primera es el empleo de agentes hipoosmóticos o hipotónicos, que contrarrestan la hipertonicidad de la película. La segunda es el uso de osmoprotectores —L-carnitina, eritritol, trehalosa, betaína, ectoína—, que protegen las células frente al estrés osmótico. Y la tercera es la reposición acuosa y lipídica, que reduce la evaporación y la concentración de solutos.¹⁸,¹⁹,²⁰ El fundamento común de estas estrategias es el bloqueo del círculo vicioso: reducir la osmolaridad interrumpe el bucle que va de la hiperosmolaridad a la señalización, los mediadores, el daño y la inestabilidad.²,¹⁴

Existen, sin embargo, controversias sobre el papel universal de la hiperosmolaridad. La relación entre los signos y los síntomas es inconsistente; el subtipo evaporativo puede exhibir un aumento inflamatorio silenciado pese a la hiperosmolaridad; y no todos los pacientes se benefician de los antiinflamatorios, como reflejan las tasas de fracaso de la ciclosporina y el lifitegrast.⁴ Una osmolaridad baja o media puede corresponder a un estado subclínico en el que el antiinflamatorio no está indicado.⁴ La hiperosmolaridad, por tanto, no es un desencadenante uniformemente activo en todos los pacientes, un matiz coherente con la actualización del DEWS III expuesta en el capítulo anterior.

Aplicación clínica

La medición de la osmolaridad lagrimal aporta un dato objetivo valioso en el diagnóstico y el seguimiento del ojo seco, especialmente en un campo dominado por pruebas subjetivas y variables. Un valor igual o superior a 308 mOsm/L, o una diferencia interocular superior a 8 mOsm/L, apoya el diagnóstico y sugiere una pérdida de homeostasis. La interpretación debe ser cuidadosa: dado que la variabilidad aumenta con la gravedad, los valores extremos y las asimetrías entre ambos ojos son a menudo más informativos que una única lectura, y conviene recordar que la osmolaridad del menisco subestima la de la superficie.

Desde el punto de vista terapéutico, el reconocimiento de la hiperosmolaridad como núcleo del proceso fundamenta el uso de lubricantes hipotónicos y de osmoprotectores como la trehalosa o la ectoína, especialmente en los pacientes con osmolaridad elevada. La comprensión de que la hiperosmolaridad no equivale a inflamación activa es clínicamente relevante: ayuda a seleccionar a los candidatos a antiinflamatorios y a evitar su uso indiscriminado en las formas evaporativas leves con osmolaridad baja o media.

Controversias y lagunas de evidencia

La principal controversia es la de la universalidad de la hiperosmolaridad como mecanismo activo: aunque es un marcador consistente, su relación con la inflamación y con los síntomas es variable, y en algunos ensayos no se ha asociado a cambios en los signos y síntomas. La discrepancia entre la osmolaridad del menisco y la de la superficie limita la interpretación de las medidas clínicas. La validación de los puntos de corte para un único dispositivo restringe la comparabilidad entre instrumentos. La variabilidad de la medida, aunque informativa, complica el uso de una lectura aislada. Y la eficacia clínica de las estrategias osmoprotectoras, pese a su base racional y a la evidencia experimental, requiere una confirmación más sólida en ensayos bien diseñados. Estas incertidumbres no restan valor a la osmolaridad como concepto y como biomarcador, pero exigen interpretarla con matices.

Puntos clave

• La hiperosmolaridad lagrimal es el mecanismo desencadenante central del ojo seco y el núcleo del círculo vicioso.
• El valor normal de la osmolaridad es de unos 300-302 mOsm/L; el umbral diagnóstico es de 308 mOsm/L o una diferencia interocular superior a 8 mOsm/L.
• La hiperosmolaridad se genera por concentración (déficit acuoso) o por evaporación; la osmolaridad de la superficie supera a la del menisco, con microambientes focales tras la rotura de la película.
• La hiperosmolaridad activa las vías de las MAP-cinasas (JNK, p38, ERK) y del factor nuclear κB en el epitelio.
• Sus consecuencias celulares son la producción de citocinas, la metaloproteinasa 9, la apoptosis, la pérdida de células caliciformes y el daño del glicocáliz.
• Las células se defienden con osmolitos; los osmoprotectores (trehalosa, ectoína, L-carnitina) son una diana terapéutica.
• La osmolaridad es el biomarcador objetivo más consistente y se correlaciona con la gravedad; su variabilidad aumenta con esta.
• La hiperosmolaridad no equivale a inflamación activa: el ojo seco evaporativo puede cursar con hiperosmolaridad y escasa inflamación.

Conclusiones

La hiperosmolaridad lagrimal ocupa el centro de la fisiopatología del ojo seco: es el punto de convergencia de sus desencadenantes, el estímulo que activa la cascada de daño y el biomarcador objetivo más consistente de la enfermedad. Su estudio ha permitido trazar, paso a paso, la cadena que va de un estímulo físico —la concentración de la lágrima— a una respuesta celular de inflamación, proteólisis y apoptosis, y ha revelado la existencia de microambientes hiperosmolares focales que conectan la inestabilidad con el daño. Este conocimiento fundamenta tanto el diagnóstico basado en la osmolaridad como las estrategias terapéuticas que buscan reducirla. Al mismo tiempo, la matización del DEWS III —que la hiperosmolaridad no siempre se acompaña de inflamación activa— exige aplicar este marco con criterio, seleccionando a los pacientes que se benefician de cada intervención. La hiperosmolaridad es, en definitiva, el hilo conductor que une los distintos mecanismos de la enfermedad, y su comprensión es la llave de la fisiopatología del ojo seco.

Bibliografía

1. Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, Bonini S, Gabison EE, Jain S, et al. TFOS DEWS II pathophysiology report. Ocul Surf. 2017;15(3):438-510. PMID: 28736340 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.011

2. Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, Tomlinson A, Calonge M, Boboridis KG, et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2013;11(4):246-258. PMID: 24112228 · DOI: 10.1016/j.jtos.2013.07.003

3. Gilbard JP. Tear film osmolarity and keratoconjunctivitis sicca. CLAO J. 1985;11(3):243-250. PMID: 4042314

4. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

5. Willcox MDP, Argüeso P, Georgiev GA, Holopainen JM, Laurie GW, Millar TJ, et al. TFOS DEWS II Tear Film Report. Ocul Surf. 2017;15(3):366-403. PMID: 28736338 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.03.006

6. Lemp MA, Bron AJ, Baudouin C, Benítez del Castillo JM, Geffen D, Tauber J, et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. Am J Ophthalmol. 2011;151(5):792-798.e1. PMID: 21310379 · DOI: 10.1016/j.ajo.2010.10.032

7. Tomlinson A, Khanal S, Ramaesh K, Diaper C, McFadyen A. Tear film osmolarity: determination of a referent for dry eye diagnosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(10):4309-4315. PMID: 17003420 · DOI: 10.1167/iovs.05-1504

8. Wolffsohn JS, Benítez-Del-Castillo JM, Loya-Garcia D, Inomata T, Iyer G, Liang L, et al. TFOS DEWS III: Diagnostic Methodology. Am J Ophthalmol. 2025;279:387-450. PMID: 40451408 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.033

9. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua HS, Joo CK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017;15(3):276-283. PMID: 28736335 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.008

10. Liu H, Begley C, Chen M, Bradley A, Bonanno J, McNamara NA, et al. A link between tear instability and hyperosmolarity in dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(8):3671-3679. PMID: 19324847 · DOI: 10.1167/iovs.08-2689

11. Luo L, Li DQ, Doshi A, Farley W, Corrales RM, Pflugfelder SC. Experimental dry eye stimulates production of inflammatory cytokines and MMP-9 and activates MAPK signaling pathways on the ocular surface. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(12):4293-4301. PMID: 15557435 · DOI: 10.1167/iovs.03-1145

12. Luo L, Li DQ, Corrales RM, Pflugfelder SC. Hyperosmolar saline is a proinflammatory stress on the mouse ocular surface. Eye Contact Lens. 2005;31(5):186-193. PMID: 16163009 · DOI: 10.1097/01.icl.0000162759.79740.46

13. Chen Z, Li Z, Basti S, Farley WJ, Pflugfelder SC. Hyperosmolarity-induced cornification of human corneal epithelial cells is regulated by JNK MAPK. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(2):539-549. PMID: 18234997 · DOI: 10.1167/iovs.07-0569

14. Warcoin E, Baudouin C, Gehanno C, Brignole-Baudouin F. [Hyperosmolarity: intracellular effects and implication in dry eye disease]. J Fr Ophtalmol. 2016;39(7):641-651. PMID: 27591935 · DOI: 10.1016/j.jfo.2016.07.006

15. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, Farley WJ, Li DQ, Stern ME, et al. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye. Exp Eye Res. 2006;83(3):526-535. PMID: 16643899 · DOI: 10.1016/j.exer.2006.02.004

16. Luo L, Li DQ, Pflugfelder SC. Hyperosmolarity-induced apoptosis in human corneal epithelial cells is mediated by cytochrome c and MAPK pathways. Cornea. 2007;26(4):452-460. PMID: 17457195 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e318030d259

17. Moore JE, Vasey GT, Dartt DA, McGilligan VE, Atkinson SD, Grills C, et al. Effect of tear hyperosmolarity and signs of clinical ocular surface pathology upon conjunctival goblet cell function in the human ocular surface. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(9):6174-6180. PMID: 21519030 · DOI: 10.1167/iovs.10-7022

18. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Vehof J, Wang MTM, Wolffsohn JS, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386. PMID: 40467022 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.039

19. Bilstein A, Heinrich A, Rybachuk A, Mösges R. Ectoine in the treatment of irritations and inflammations of the eye surface. Biomed Res Int. 2021;2021:8885032. PMID: 33628826 · DOI: 10.1155/2021/8885032

20. Lin N, Chen X, Liu H, Gong L, Ma B, Chu H, et al. Ectoine enhances mucin production via restoring IL-13/IFN-γ balance in a murine dry eye model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2024;65(6):39. PMID: 38935032 · DOI: 10.1167/iovs.65.6.39

21. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, Tomlinson A, Foulks GN, Geerling G, et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(12):6125-6130. PMID: 20631232 · DOI: 10.1167/iovs.10-5390

22. Sullivan BD, Pepose JS, Foulks GN. Progressively increased variation in tear osmolarity mirrors dry eye severity. JAMA Ophthalmol. 2015;133(12):1481-1482. PMID: 26469765 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.3854

23. Bunya VY, Fuerst NM, Pistilli M, McCabe BE, Salvo R, Macchi I, et al. Variability of tear osmolarity in patients with dry eye. JAMA Ophthalmol. 2015;133(6):662-667. PMID: 25811641 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2015.0429

24. Sullivan BD, Crews LA, Messmer EM, Foulks GN, Nichols KK, Baenninger P, et al. Clinical utility of objective tests for dry eye disease: variability over time and implications for clinical trials and disease management. Cornea. 2012;31(9):1000-1008. PMID: 22475641 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e318242fd60