Capítulo 54. Ojo seco iatrogénico por fármacos tópicos y sistémicos

CAPÍTULO 54 Sección VII El ojo seco en contextos específicos

Sinopsis

Al menos una quinta parte de los fármacos sistémicos más vendidos se ha asociado al desarrollo de ojo seco, y en la población anciana la fracción de casos atribuible a la medicación es muy elevada. Este capítulo desarrolla la iatrogenia farmacológica como driver etiológico transversal que debe buscarse activamente. Aborda el marco y la magnitud del problema, con las razones de su infradiagnóstico; los seis mecanismos por los que un fármaco sistémico reseca; las clases implicadas con su evidencia, de los antihistamínicos a la inmunoterapia oncológica; un resumen de los tópicos que remite al capítulo 40, donde se desarrollan a fondo; el paciente polimedicado y la carga anticolinérgica acumulada; la estrategia de desprescripción y sustitución; y los casos especiales de la isotretinoína, los inhibidores de puntos de control y la quimioterapia. La toxicidad por conservantes y por el principio activo tópico se trató en el capítulo 40. La idea rectora es que la pregunta «¿qué medicación toma usted, toda, incluida la que no le receta el médico?» debe formar parte de la anamnesis de todo ojo seco, que el daño rara vez lo produce un culpable único sino la suma, y que el oftalmólogo nunca suspende un fármaco sistémico: identifica, cuantifica, propone y documenta.

Objetivos de aprendizaje

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Dimensionar la magnitud de la enfermedad farmacógena y explicar por qué se infradiagnostica.
• Enumerar los mecanismos por los que un fármaco sistémico produce ojo seco.
• Reconocer las clases farmacológicas implicadas y sus alternativas menos xerogénicas.
• Cuantificar la carga anticolinérgica del paciente polimedicado y usarla como argumento.
• Aplicar una estrategia de desprescripción coordinada con el prescriptor.
• Manejar los casos especiales de la isotretinoína, la inmunoterapia y la quimioterapia.

Introducción

La enfermedad iatrogénica es la condición adversa derivada del diagnóstico o del tratamiento, y en el ojo recae de forma preferente sobre la superficie y la película lagrimal, que constituyen la primera interfaz de casi todo tratamiento y participan en la mayoría de los procedimientos.¹,² El consenso clasifica la enfermedad iatrogénica en inducida por fármacos —tópicos y sistémicos—, por lentes de contacto, por cirugía, por procedimientos no quirúrgicos y por condiciones no oftálmicas, y precisa que su última actualización se centró en los fármacos y las lentes de contacto, remitiendo la iatrogenia quirúrgica a informes previos.¹,²,³ Este capítulo cubre la rama farmacológica, con el desarrollo pesado en los agentes sistémicos.

54.1 Magnitud e infradiagnóstico

Las cifras son elocuentes. Al menos una quinta parte de los fármacos sistémicos más vendidos se ha asociado al ojo seco.¹ En el estudio poblacional de Salisbury sobre casi dos mil quinientos ancianos, más de una cuarta parte refería síntomas de sequedad ocular u oral frecuentes, con una relación dosis-respuesta con las clases farmacológicas y una fracción atribuible poblacional del 62 % para la combinación de ojo y boca secos y del 38 % para cualquiera de los dos; conviene enunciar la cifra con su definición exacta y no como si el 62 % de los ojos secos del anciano fuera iatrogénico.⁴ Un hallazgo negativo de esa misma cohorte es revelador: no hubo asociación con el estado autoinmune, el tabaco ni el estatus hormonal, de modo que el efecto farmacológico domina sobre el autoinmune en el síndrome seco del anciano no seleccionado.⁴

La pieza epidemiológica de referencia es el estudio sin hipótesis previa de Wolpert sobre casi ochenta mil participantes, que analizó los cincuenta y nueve subgrupos terapéuticos y los noventa y nueve principios activos más usados: ajustando solo por edad y sexo, casi dos tercios de los subgrupos se asociaban a síntomas, pero al ajustar además por índice de masa corporal y cuarenta y ocho comorbilidades, persistieron con asociación altamente significativa los antiulcerosos —en particular los inhibidores de la bomba de protones—, los antiglaucomatosos y los anticolinérgicos.⁵ De ahí dos lecciones metodológicas capitales: corregir por la enfermedad de base es imprescindible para no confundir el efecto del fármaco con el de su indicación, y el vínculo entre los inhibidores de la bomba de protones y el ojo seco es novedoso, robusto y de mecanismo desconocido, lo que merece atención dado lo extraordinariamente prescritos que están.¹,⁵ Los análisis de grandes bases de datos confirman una mayor prescripción de analgésicos, descongestivos, betabloqueantes, antidepresivos, diuréticos y ansiolíticos en los pacientes con enfermedad.⁶ Y el análisis secundario del ensayo DREAM aporta la mejor evidencia sobre la gravedad: los antihistamínicos y los corticoides sistémicos fueron las clases con peor índice de síntomas, el ácido acetilsalicílico se asoció a menor tiempo de rotura, y aparecieron dos resultados que conviene citar como advertencia contra el determinismo mecanístico —la vitamina D asociada a peor disfunción meibomiana, probablemente por confusión de indicación, y los diuréticos asociados a mejores puntuaciones de disfunción glandular.¹,⁷ El estudio de las Montañas Azules añadió la asociación con los corticoides, los antidepresivos y la terapia hormonal.⁸

El infradiagnóstico tiene causas identificables.¹,² Los ensayos clínicos excluyen sistemáticamente a los pacientes con enfermedad de superficie, lo que infraestima la incidencia real en la ficha técnica. Existe un problema de atribución, que el consenso declara el reto central de la investigación en iatrogenia: separar el efecto del fármaco del de la enfermedad que motiva su prescripción. La latencia rompe la relación temporal intuitiva. La polimedicación diluye el efecto, que es aditivo y no atribuible a un solo agente. La fragmentación asistencial hace que el oftalmólogo no vea la hoja de prescripción y el prescriptor no vea la superficie. Y la automedicación es invisible: los antihistamínicos, los descongestivos, los hipnóticos y los inhibidores de la bomba de protones de libre dispensación no aparecen en la lista si no se pregunta expresamente.⁵

54.2 Los mecanismos

El consenso resume que los fármacos sistémicos contribuyen reduciendo la producción lagrimal, alterando la aferencia nerviosa y la secreción refleja, induciendo respuestas inflamatorias en las glándulas secretoras o irritando la superficie por su presencia en la lágrima.¹,⁹ Seis vías merecen desarrollo.

El bloqueo anticolinérgico es la más conocida: los fármacos con actividad antimuscarínica bloquean los receptores M3 de los acinos lagrimales, reduciendo el componente acuoso, y de las células caliciformes, reduciendo el mucínico.¹,⁹ Un dato mecanístico poco conocido amplía el alcance: se han identificado receptores colinérgicos funcionales en las células epiteliales de la glándula de Meibomio humana, cuya estimulación modifica la actividad secretora del meibocito, de modo que el bloqueo compromete también la capa lipídica.¹⁰ El corolario es que el anticolinérgico produce una enfermedad de mecanismo mixto —acuodeficiente, evaporativa y mucínica—, no una acuodeficiencia pura, y que su efecto es dosis-dependiente y acumulativo.

El eje antiandrogénico actúa sobre la glándula de Meibomio, trófica-dependiente de los andrógenos. La prueba humana de causalidad procede de un experimento de la naturaleza: en el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos se documentan alteración del perfil lipídico del meibum, inestabilidad de la película, tinción y síntomas, lo que demuestra que la señal androgénica es necesaria para la homeostasis meibomiana.¹¹,¹² La terapia antiandrogénica reproduce farmacológicamente ese estado, y el consenso la mantiene como factor de riesgo de consistencia concluyente; en la contrapartida, los andrógenos se han asociado a mejoría de signos y síntomas.¹,¹³

La alteración directa de la composición lipídica tiene en la isotretinoína su prototipo, desarrollado más adelante. La reducción del parpadeo —por sedación, hipomimia dopaminérgica o efecto central anticolinérgico— es un mecanismo plausible y clínicamente reconocible, pero con la evidencia farmacológica más débil de los seis, y así debe declararse.¹ La inflamación mediada por el fármaco incluye la ruptura de la tolerancia periférica de los inhibidores de puntos de control, la hipersensibilidad grave con secuela cicatricial de las sulfamidas, los antiepilépticos o el alopurinol, la blefaroconjuntivitis de los biológicos antiinterleucina, y un mecanismo específico y elegante: los antidepresivos aumentan la serotonina en la lágrima, que activa la vía del factor nuclear kappa B e induce inflamación y apoptosis del epitelio corneal, el mejor ejemplo publicado de una vía no anticolinérgica.¹,¹⁴,¹⁵ Finalmente, la secreción del fármaco en la lágrima convierte a la propia lágrima en el vehículo del tóxico: ocurre con la isotretinoína, que explica así la blefaroconjuntivitis asociada; con el docetaxel, que inflama el epitelio canalicular; y con la amiodarona, cuyos metabolitos generan depósitos lisosomales.¹,¹⁶,¹⁷ Los seis mecanismos no son excluyentes: el fármaco real suele actuar por varios, y el paciente polimedicado suma mecanismos distintos, que es exactamente lo que hace tan refractario su ojo seco.

54.3 Las clases implicadas

Los antihistamínicos orales son, junto con los corticoides sistémicos, la clase con peor índice de síntomas en el análisis del DREAM, un dato didácticamente valioso porque el fármaco que se toma para los síntomas alérgicos oculares empeora la superficie; existe además evidencia comparativa del efecto secante entre moléculas.⁷,¹⁸ Los anticolinérgicos para la vejiga hiperactiva son una clase infravalorada y muy prevalente en el anciano: un estudio prospectivo sobre ciento ocho mujeres halló descensos significativos del tiempo de rotura y del Schirmer ya a los treinta días, con deterioro progresivo a los noventa, lo que demuestra un efecto temprano, objetivable y acumulativo; la sustitución de elección es un agonista beta-3 sin actividad antimuscarínica.¹,¹⁹

Los antidepresivos merecen desarrollo. La asociación es robusta, y el consenso subraya que la depresión y el antidepresivo contribuyen de forma independiente, por lo que no debe atribuirse todo al fármaco.¹,²⁰ Su doble mecanismo —anticolinérgico, dominante en los tricíclicos, y serotoninérgico proinflamatorio— se traduce en un gradiente clínico muy accionable: en el estudio de Ismayilov, la prevalencia de enfermedad fue del 38,2 % en tratados frente al 17 % en controles, con un índice de síntomas de 82,6 en los tricíclicos, 60,0 en los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y 22,3 en los inhibidores duales, y un gradiente paralelo del Schirmer.²¹ La conclusión es que los duales parecen los más seguros para la superficie y, además, son útiles en el dolor crónico. El corolario práctico es que el antidepresivo no se retira sino que se sustituye por consenso con el psiquiatra, con una excepción que conviene explicitar: la amitriptilina a dosis bajas se emplea en el dolor ocular neuropático, un conflicto terapéutico real. Entre los antipsicóticos, la politerapia supera a la monoterapia y la clozapina presenta la prevalencia más alta, coherente con su perfil anticolinérgico, y el consenso recomienda expresamente el comanejo con el psiquiatra.¹,²²

Entre los antihipertensivos, los betabloqueantes sistémicos figuran entre los más prescritos en la población con enfermedad y, en el seguimiento de las grandes cohortes, entre los factores asociados a la progresión de los síntomas; su mecanismo se suma al del betabloqueante tópico en el paciente glaucomatoso.¹,⁶,²³ Los diuréticos se asocian de forma consistente en los estudios poblacionales, pero la contraevidencia del DREAM obliga a tratar la asociación como inconsistente.⁴,⁷

La isotretinoína es el paradigma, y el consenso declara que existe mayor certeza sobre sus efectos adversos y sobre la persistencia del efecto tras cesar la medicación que sobre ningún otro fármaco.¹ La razón es estructural: la glándula de Meibomio es una glándula sebácea holocrina modificada, de modo que el efecto terapéutico cutáneo es inseparable del efecto adverso ocular. Mathers documentó ya los cambios morfológicos glandulares junto al aumento de la osmolaridad, y Moy describió la disociación característica —meibografía de aspecto normal con función secretora reducida y síntomas intensos—, de la que se deriva la regla clínica de que la meibografía normal no excluye el daño y hay que expresar las glándulas.²⁴,²⁵ El trabajo in vitro de Ding sobre el meibocito humano mostró inhibición de la proliferación, muerte celular y alteración de miles de genes de diferenciación, queratinización e inflamación, y Zhang identificó la vía del receptor activado por proliferadores de peroxisomas como mediadora, lo que explica el trípode lesional de atrofia, queratinización ductal e inflamación.²⁶,²⁷ Su advertencia terapéutica es sombría: no existe hoy método definitivo para restaurar la estructura y la función de las glándulas dañadas.²⁵

En oncología, los inhibidores de puntos de control desinhiben la respuesta T y pueden convertir la glándula lagrimal y la superficie en diana inmunorrelacionada.²⁸ La serie de referencia halló que, entre casi mil pacientes tratados, el efecto adverso oftálmico más frecuente fue el ojo seco, que supuso el 57 % de los casos, y —dato de la máxima importancia práctica— que en el 92 % de los que tuvieron seguimiento el efecto se controló sin suspender la inmunoterapia.²⁹ Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico producen un síndrome de superficie característico con triquiasis y tricomegalia, blefaritis y defectos epiteliales de cicatrización lenta, en el que la epilación periódica de las pestañas aberrantes es a menudo el gesto que más alivia.³⁰ Y el docetaxel produce la contracara llamativa del capítulo: se excreta en la lágrima, inflama y fibrosa el epitelio canalicular y produce epífora por estenosis, coexistiendo con la sequedad de superficie.¹⁶,³⁰ El estudio prospectivo de Esmaeli es determinante: la pauta semanal produjo epífora en el 64 % de las pacientes con estenosis moderada o grave en cerca de un tercio, frente al 39 % y ningún caso de estenosis significativa con la pauta trisemanal, y varios pacientes resolvieron la epífora con colirio antiinflamatorio, lo que indica que la intervención precoz puede evitar la fibrosis.¹⁶

Finalmente, la terapia hormonal sustitutiva se asoció al ojo seco en la cohorte de Schaumberg, y los antipalúdicos plantean un caso irresoluble por confusión de indicación, pues se prescriben precisamente a pacientes con enfermedades que producen sequedad, y el ensayo aleatorizado en el síndrome de Sjögren no mostró mejoría sintomática.¹,³¹,³² Sobre el cannabis, no existe evidencia primaria indexada que lo vincule directamente, y así debe declararse.³³

54.4 Los fármacos tópicos: remisión

La toxicidad de los colirios —por el conservante, por el principio activo y por el excipiente— se desarrolla íntegramente en el capítulo 40, que aborda el cloruro de benzalconio y sus mecanismos, los antiglaucomatosos, los aminoglucósidos, los antivirales, los antiinflamatorios no esteroideos, los anestésicos y los descongestivos, así como la estrategia de desprescripción tópica.¹,³⁴ Baste recordar aquí que la carga de conservante es aditiva entre colirios y que el paciente glaucomatoso polimedicado acumula simultáneamente una carga tópica y una sistémica, con los betabloqueantes actuando por ambas vías.⁶,²³

54.5 El paciente polimedicado y la carga anticolinérgica

La carga anticolinérgica es el efecto antimuscarínico total y acumulado que soporta un paciente como suma de todos sus fármacos, incluidos muchos que no se prescriben como anticolinérgicos.¹,⁹ La clave clínica es que cinco fármacos de potencia baja pueden pesar más que uno de potencia alta: el daño no lo produce un culpable único sino la suma, razón por la que la iatrogenia pasa desapercibida en la revisión fármaco a fármaco. Existen escalas que puntúan cada fármaco y suman, pero la revisión sistemática de Salahudeen advierte que difieren en los fármacos que incluyen y en las puntuaciones, con una concordancia limitada, y que su asociación con los desenlaces adversos es consistente en dirección pero heterogénea en magnitud, de modo que deben usarse como herramienta de cribado y de comunicación con el prescriptor, no como un valor diagnóstico exacto.³⁵

La evidencia oftalmológica directa es la pieza clave: en la cohorte de Katipoğlu, los pacientes con enfermedad tenían mayor carga anticolinérgica, con correlaciones significativas con el índice de síntomas y, en sentido inverso, con el Schirmer, y —tras ajustar por edad, sexo y comorbilidades— cada punto de aumento de la carga multiplicó por 2,97 el riesgo de ojo seco.³⁶ Es la mejor cifra disponible para justificar la desprescripción ante el prescriptor. El anciano es el fenotipo diana por la confluencia de cuatro factores: el declive de la reserva lagrimal y meibomiana, el descenso de andrógenos que retira el soporte trófico justo cuando llega la agresión farmacológica, la polifarmacia creciente y el menor aclaramiento que aumenta la exposición a la misma dosis.⁴,¹¹,¹² La evaluación estructurada exige un inventario completo mediante la técnica de pedir que traiga todos los envases —no una lista—, incluyendo los productos de libre dispensación, los inhalados, los tópicos dermatológicos, los colirios y los suplementos; puntuar y anotar la carga con fecha; construir la línea temporal entre el inicio de cada fármaco y el de los síntomas; identificar duplicidades y cascadas de prescripción; y estratificar por sustituibilidad.⁵,³⁵,³⁶

54.6 La desprescripción y la sustitución

La estrategia se apoya en el modelo de cinco pasos de la medicina de la polifarmacia —determinar todo lo que toma y por qué, considerar el riesgo global, evaluar cada fármaco, priorizar e implementar con monitorización—, con un principio de seguridad no negociable: el oftalmólogo nunca suspende ni sustituye unilateralmente un fármaco sistémico.¹,³⁷ Su papel es identificar, cuantificar, proponer y documentar; la decisión es del prescriptor, y el propio consenso advierte de que la sustracción puede ser difícil porque suspender el tratamiento puede suponer un riesgo para la salud.¹

La secuencia aplicada comprende seis pasos.³⁵,³⁶ Identificar con inventario, carga y línea temporal. Atribuir con criterios explícitos de plausibilidad, temporalidad, relación dosis-respuesta y exclusión razonada de la enfermedad de base, evitando el error clásico de culpar al antidepresivo cuando la depresión es por sí misma un factor de riesgo independiente.²⁰ Sustituir por la alternativa menos xerogénica, según los principios de mantener la familia reduciendo la carga —los inhibidores duales en lugar del tricíclico—, cambiar de diana —el agonista beta-3 en lugar del antimuscarínico vesical—, cambiar de vía a la tópica, o reducir la dosis cuando no hay alternativa.¹⁹,²¹ Coordinar con el prescriptor mediante una nota estructurada que incluya el diagnóstico con signos objetivados, los fármacos sospechosos y su mecanismo concreto, la carga numérica con su cifra de riesgo, y una propuesta concreta de sustitución en lugar de una petición genérica de revisar la medicación.¹,³⁶ Tratar la superficie en paralelo desde el primer día, sin esperar al cambio de prescripción, que puede tardar meses o no llegar.³⁴ Y reevaluar con plazos realistas —síntomas al mes, signos a los dos a cuatro meses—, documentando la respuesta, porque la mejoría tras la retirada es el único test de provocación inverso disponible.³⁴ Conviene añadir una advertencia sobre la reversibilidad: no toda la iatrogenia lo es, y la atrofia meibomiana por isotretinoína y la cicatrización conjuntival por hipersensibilidad grave dejan un daño estructural persistente.¹,²⁵

54.7 Los casos especiales

Tres situaciones merecen un manejo propio. La isotretinoína en el acné exige informar al paciente antes de iniciarla, explorar la superficie basalmente y durante el tratamiento —expresando las glándulas, no solo mirando la meibografía—, y advertir de que el efecto puede persistir tras la retirada.¹,²⁴,²⁵ Los inhibidores de puntos de control convierten la superficie ocular en la diana ocular inmunorrelacionada más frecuente, pero el mensaje central es tranquilizador y debe transmitirse al oncólogo: el cuadro es tratable localmente y la inmunoterapia que prolonga la vida casi nunca debe suspenderse por un ojo seco, pues la gran mayoría se controla sin interrumpirla.²⁸,²⁹ Y la quimioterapia con taxanos obliga a una regla operativa: la epífora en un paciente que recibe docetaxel es una urgencia relativa de derivación oculoplástica, porque la ventana para revertir el proceso con antiinflamatorio o intubación se cierra cuando la fibrosis se establece; y como el riesgo depende de la pauta, ese es un dato negociable con el oncólogo.¹⁶,³⁰ En las tres, cuando el fármaco es insustituible, la intervención se desplaza íntegramente al tratamiento intensivo de la superficie.

Aplicación clínica

En la práctica, incorporar la anamnesis farmacológica al estudio del ojo seco cambia el manejo de un número sorprendente de pacientes. Conviene pedir que traigan todos los envases, incluidos los que compran sin receta, y anotar la carga anticolinérgica con su fecha. Ante un anciano polimedicado con enfermedad refractaria, la intervención más rentable suele ser retirar, no añadir. La sustitución concreta —el inhibidor dual en lugar del tricíclico, el agonista beta-3 en lugar del antimuscarínico vesical, el antihistamínico tópico en lugar del oral, el antihipertensivo sin efecto sobre la lágrima— es mucho más eficaz que pedir al prescriptor que «revise la medicación», y la cifra del riesgo por punto de carga anticolinérgica es un argumento comprensible en cualquier especialidad. En el paciente en tratamiento con isotretinoína hay que expresar las glándulas aunque la meibografía parezca normal. En el paciente oncológico conviene tranquilizar sobre la inmunoterapia y, en cambio, actuar con rapidez ante la epífora del docetaxel. Y en todos los casos, el tratamiento de la superficie empieza el primer día, sin esperar a que la prescripción cambie.

Controversias e incertidumbres

Varias cuestiones quedan sin resolver. La confusión por indicación es el problema metodológico de fondo y afecta especialmente a los antidepresivos, los antipalúdicos y la vitamina D, cuyos resultados son difíciles de interpretar.¹,⁷,³² La asociación de los diuréticos es inconsistente, con evidencia poblacional a favor y datos del ensayo en contra.⁴,⁷ El vínculo entre los inhibidores de la bomba de protones y la enfermedad es robusto pero de mecanismo desconocido.⁵ Las escalas de carga anticolinérgica difieren entre sí y su concordancia es limitada.³⁵ La evidencia sobre la reducción del parpadeo como mecanismo farmacológico es la más débil de las seis vías.¹ Y no existe evidencia primaria indexada sobre el cannabis y el ojo seco, pese a su uso creciente.³³

Puntos clave

• Al menos una quinta parte de los fármacos más vendidos se asocia al ojo seco; en el anciano la fracción atribuible a la medicación es muy alta.
• Los mecanismos son seis y no excluyentes: bloqueo anticolinérgico, eje antiandrogénico, alteración lipídica, menor parpadeo, inflamación mediada y secreción en la lágrima.
• El gradiente de los antidepresivos —tricíclicos peor que inhibidores selectivos, y estos peor que duales— es el dato más accionable para sustituir.
• La isotretinoína es el paradigma: la meibografía normal no excluye el daño, hay que expresar las glándulas, y el efecto persiste tras retirarla.
• Cada punto de carga anticolinérgica multiplica por casi tres el riesgo; es la mejor cifra para negociar la desprescripción.
• El oftalmólogo nunca suspende un fármaco sistémico: identifica, cuantifica, propone una sustitución concreta y documenta.
• La epífora del docetaxel es una urgencia relativa; la inmunoterapia casi nunca debe suspenderse por ojo seco.

Conclusiones

La iatrogenia farmacológica es probablemente el driver etiológico más frecuentemente omitido del ojo seco, y su omisión tiene una explicación estructural: nadie asume la revisión de la medicación, porque el oftalmólogo no ve la hoja de prescripción y el prescriptor no ve la superficie ocular. Sin embargo, las cifras la sitúan entre las causas de mayor peso poblacional, especialmente en el anciano, y ofrecen algo que pocos drivers ofrecen: una intervención potencialmente curativa que consiste en retirar en lugar de añadir. Este capítulo ha recorrido los seis mecanismos por los que un fármaco reseca —del bloqueo colinérgico clásico a la secreción del propio tóxico en la lágrima—, las clases implicadas con sus alternativas concretas, y el concepto de carga acumulada que explica por qué el daño escapa a la revisión fármaco a fármaco. La conducta que de ello se deriva es exigente pero sencilla de enunciar: preguntar por toda la medicación, incluida la que no receta el médico; cuantificar la carga y anotarla; construir la línea temporal; proponer al prescriptor una sustitución concreta en lugar de una revisión genérica; tratar la superficie desde el primer día sin esperar el cambio; y reevaluar con plazos realistas. Y hacerlo sabiendo que hay un límite: cuando el fármaco es insustituible, o cuando el daño glandular ya se ha estructurado, la meta deja de ser revertir y pasa a ser proteger.

Bibliografía

1. Stapleton F, Argüeso P, Asbell P, Azar D, Bosworth C, Chen W, et al. TFOS DEWS III: Digest. Am J Ophthalmol. 2025;279:451-553. Corrigendum en: Am J Ophthalmol. 2026;288:350-1. PMID: 40472874 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.040

2. Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, Efron N, Hirayama M, Horwath-Winter J, et al. TFOS DEWS II iatrogenic report. Ocul Surf. 2017;15(3):511-538. PMID: 28736341 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.05.004

3. Gomes JAP, Azar DT, Baudouin C, Bitton E, Chen W, Hafezi F, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:331-385. PMID: 37087043 · DOI: 10.1016/j.jtos.2023.04.011

4. Schein OD, Hochberg MC, Muñoz B, Tielsch JM, Bandeen-Roche K, Provost T, et al. Dry eye and dry mouth in the elderly: a population-based assessment. Arch Intern Med. 1999;159(12):1359-1363. PMID: 10386512 · DOI: 10.1001/archinte.159.12.1359

5. Wolpert LE, Snieder H, Jansonius NM, Utheim TP, Hammond CJ, Vehof J. Medication use and dry eye symptoms: a large, hypothesis-free, population-based study in the Netherlands. Ocul Surf. 2021;22:1-12. PMID: 34171471 · DOI: 10.1016/j.jtos.2021.06.009

6. Dana R, Bradley JL, Guerin A, Pivneva I, Evans AM, Stillman IÖ. Comorbidities and prescribed medications in patients with or without dry eye disease: a population-based study. Am J Ophthalmol. 2019;198:181-192. PMID: 30312577 · DOI: 10.1016/j.ajo.2018.10.001

7. Guo M, Diaz GM, Yu Y, Patel CA, Farrar JT, Asbell PA, et al. Association between systemic medication use and severity of dry eye signs and symptoms in the Dry Eye Assessment and Management (DREAM) study. Ocul Surf. 2024;32:112-119. PMID: 38307463 · DOI: 10.1016/j.jtos.2024.01.009

8. Chia EM, Mitchell P, Rochtchina E, Lee AJ, Maroun R, Wang JJ. Prevalence and associations of dry eye syndrome in an older population: the Blue Mountains Eye Study. Clin Exp Ophthalmol. 2003;31(3):229-232. PMID: 12786773 · DOI: 10.1046/j.1442-9071.2003.00634.x

9. Wong J, Lan W, Ong LM, Tong L. Non-hormonal systemic medications and dry eye. Ocul Surf. 2011;9(4):212-226. PMID: 22023816 · DOI: 10.1016/s1542-0124(11)70034-9

10. Kam WR, Sullivan DA. Neurotransmitter influence on human meibomian gland epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(12):8543-8548. PMID: 21969302 · DOI: 10.1167/iovs.11-8113

11. Krenzer KL, Dana MR, Ullman MD, Cermak JM, Tolls DB, Evans JE, et al. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(12):4874-4882. PMID: 11134156 · DOI: 10.1210/jcem.85.12.7072

12. Sullivan DA, Rocha EM, Aragona P, Clayton JA, Ding J, Golebiowski B, et al. TFOS DEWS II Sex, Gender, and Hormones Report. Ocul Surf. 2017;15(3):284-333. PMID: 28736336 · DOI: 10.1016/j.jtos.2017.04.001

13. Nanavaty MA, Long M, Malhotra R. Transdermal androgen patches in evaporative dry eye syndrome with androgen deficiency: a pilot study. Br J Ophthalmol. 2014;98(4):567-569. PMID: 24344229 · DOI: 10.1136/bjophthalmol-2013-304637

14. Zhang X, Yin Y, Yue L, Gong L. Selective serotonin reuptake inhibitors aggravate depression-associated dry eye via activating the NF-κB pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(1):407-419. PMID: 30695093 · DOI: 10.1167/iovs.18-25572

15. Leonardi A, Bozkurt B, Silva D, Blanca-López N, Cavkaytar Ö, Doña I, et al. Drug-induced periocular and ocular surface disorders: an EAACI position paper. Allergy. 2025;80(11):2953-2972. PMID: 41025570 · DOI: 10.1111/all.70074

16. Esmaeli B, Amin S, Valero V, Adinin R, Arbuckle R, Banay R, et al. Prospective study of incidence and severity of epiphora and canalicular stenosis in patients with metastatic breast cancer receiving docetaxel. J Clin Oncol. 2006;24(22):3619-3622. PMID: 16877729 · DOI: 10.1200/JCO.2005.04.4453

17. Ikäheimo K, Kettunen R, Mäntyjärvi M. Visual functions and adverse ocular effects in patients with amiodarone medication. Acta Ophthalmol Scand. 2002;80(1):59-63. PMID: 11906306 · DOI: 10.1034/j.1600-0420.2002.800112.x

18. Ousler GW, Wilcox KA, Gupta G, Abelson MB. An evaluation of the ocular drying effects of 2 systemic antihistamines: loratadine and cetirizine hydrochloride. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93(5):460-464. PMID: 15562885 · DOI: 10.1016/s1081-1206(10)61413-5

19. Ozen Tunay Z, Ozdemir O, Ergintürk Acar D, Cavkaytar S, Ersoy E. Dry eye findings worsen with anticholinergic therapy in patients with urge incontinence. Int Urogynecol J. 2016;27(6):919-922. PMID: 26642801 · DOI: 10.1007/s00192-015-2911-6

20. Rakofsky JJ, Rakofsky SI, Dunlop BW. Dry those crying eyes: the role of depression and antidepressants in dry eye disease. J Clin Psychopharmacol. 2021;41(3):295-303. PMID: 33779578 · DOI: 10.1097/JCP.0000000000001382

21. Ismayilov AS, Celikel G. Effects of tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors, and selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors on the ocular surface. Arq Bras Oftalmol. 2023;86(5):e20230068. PMID: 35544938 · DOI: 10.5935/0004-2749.20230068

22. Dixitha V, Abhilash B, Bhavya HU, Babu M, Sudhakar NA. Quantitative analysis of tear film in patients on atypical antipsychotics. Ocul Immunol Inflamm. 2024;32(5):566-571. PMID: 36854139 · DOI: 10.1080/09273948.2023.2177175

23. Fechtner RD, Godfrey DG, Budenz D, Stewart JA, Stewart WC, Jasek MC. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications. Cornea. 2010;29(6):618-621. PMID: 20386433 · DOI: 10.1097/ICO.0b013e3181c325b2

24. Mathers WD, Shields WJ, Sachdev MS, Petroll WM, Jester JV. Meibomian gland morphology and tear osmolarity: changes with Accutane therapy. Cornea. 1991;10(4):286-290. PMID: 1832371 · DOI: 10.1097/00003226-199107000-00002

25. Moy A, McNamara NA, Lin MC. Effects of isotretinoin on meibomian glands. Optom Vis Sci. 2015;92(9):925-930. PMID: 26154692 · DOI: 10.1097/OPX.0000000000000656

26. Ding J, Kam WR, Dieckow J, Sullivan DA. The influence of 13-cis retinoic acid on human meibomian gland epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(6):4341-4350. PMID: 23722388 · DOI: 10.1167/iovs.13-11863

27. Zhang P, Tian L, Bao J, Li S, Li A, Wen Y, et al. Isotretinoin impairs the secretory function of meibomian gland via the PPARγ signaling pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2022;63(3):29. PMID: 35353124 · DOI: 10.1167/iovs.63.3.29

28. Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. Checkpoint inhibitor immune therapy: systemic indications and ophthalmic side effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078. PMID: 29689030 · DOI: 10.1097/IAE.0000000000002181

29. Fortes BH, Liou H, Dalvin LA. Ophthalmic adverse effects of immune checkpoint inhibitors: the Mayo Clinic experience. Br J Ophthalmol. 2021;105(9):1263-1271. PMID: 32830124 · DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-316970

30. Fortes BH, Tailor PD, Dalvin LA. Ocular toxicity of targeted anticancer agents. Drugs. 2021;81(7):771-823. PMID: 33788182 · DOI: 10.1007/s40265-021-01507-z

31. Schaumberg DA, Buring JE, Sullivan DA, Dana MR. Hormone replacement therapy and dry eye syndrome. JAMA. 2001;286(17):2114-2119. PMID: 11694152 · DOI: 10.1001/jama.286.17.2114

32. Gottenberg JE, Ravaud P, Puéchal X, Le Guern V, Sibilia J, Goeb V, et al. Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(3):249-258. PMID: 25027140 · DOI: 10.1001/jama.2014.7682

33. Galor A, Britten-Jones AC, Feng Y, Ferrari G, Goldblum D, Gupta PK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of lifestyle challenges on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;28:262-303. PMID: 37054911 · DOI: 10.1016/j.jtos.2023.04.008

34. Jones L, Craig JP, Markoulli M, Karpecki P, Akpek EK, Basu S, et al. TFOS DEWS III: Management and Therapy. Am J Ophthalmol. 2025;279:289-386. PMID: 40467022 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.05.039

35. Salahudeen MS, Duffull SB, Nishtala PS. Anticholinergic burden quantified by anticholinergic risk scales and adverse outcomes in older people: a systematic review. BMC Geriatr. 2015;15:31. PMID: 25879993 · DOI: 10.1186/s12877-015-0029-9

36. Katipoğlu Z, Abay RN. The relationship between dry eye disease and anticholinergic burden. Eye (Lond). 2023;37(14):2921-2925. PMID: 36759707 · DOI: 10.1038/s41433-023-02442-x

37. Scott IA, Hilmer SN, Reeve E, Potter K, Le Couteur D, Rigby D, et al. Reducing inappropriate polypharmacy: the process of deprescribing. JAMA Intern Med. 2015;175(5):827-834. PMID: 25798731 · DOI: 10.1001/jamainternmed.2015.0324